多面的アプローチによる難治性てんかんの分子病態に基づく革新的創薬基盤研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03651
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)
• 研究分担者: 荻原 郁夫 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30373286)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: てんかん / iPS細胞 / 遺伝子改変動物 / ハイスループットスクリーニング / 創薬

研究実績の概要

1： ヒトの主に素因性てんかんでの、遺伝子変異の解析は一応の成果を挙げ終了し、代わって自然発症の動物てんかんの責任遺伝子変異を同定して、その病態に及ぼす影響を解析中である2：ドラべ症候群のモデルとしたScn1aノックアウトによるラットの作出を行い、マンガン造影MRI法用いて、脳の発達と症状出現の時期との関係を明らかにした。３：ドラべ症候群のモデル動物となる遺伝子改変動物数系統の作出して、そのアストロサイトの異常であるカルシウムの動態異常を初めて実証した。４：複数のドラべ症候群患者からのiPS細胞を樹立し、その電気生理学的異常を微小電極アレイ（MEA）にて詳細に検証している。5：上記の情報を基に、病態のネットワークに介入できる薬剤・化合物を、多角的方法を用いた分子会合シミュレーションで継続的探索し、その後の候補薬物の効果をiPS細胞から分化誘導させた神経を用いてMEAで判定している。６： 上記で選択された薬剤・化合物（リード化合物）の一部を製薬化に向け、最適化を実施している。6：リード化合物の毒性、体内動態を調査中であり、すでにリード化合物を遺伝子改変動物に投与して、症状の改善や死亡率の低下を確認している。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Astrocyte Ca2+ signaling is facilitated in Scn1a+/－mouse model of Dravet syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Tanaka Y, Ikezawa W, Deshimaru M, Kubota K, Watanabe T, Katsurabayashi S, Iwasaki K, Hirose S,
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 643 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.084.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetics and gene therapy in Dravet syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Broccoli V, Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav. 巻: 131 ページ: 108043
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Burden of seizures and comorbidities in patients with epilepsy: a survey based on the tertiary hospital-based Epilepsy Syndrome Registry in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Hamano SI, Hayashi M, Sakuma H, Hirose S, Ishii A, Honda R, Ikeda A, Imai K, Jin K, Kada A, Kakita A, Kato M, Kawai K, Kawakami T, Kobayashi K, Matsuishi T, Matsuo T, Nabatame S, Okamoto N, Ito S, Okumura A, Saito A, Shiraishi H, Shirozu H, Saito T, Sugano H, Takahashi Y, Yamamoto H, Fukuyama T, Kuki I.
  • 雑誌名: Epileptic Disord 巻: 24(1) ページ: 82-94
  • DOI: 10.1684/epd.2021.1361
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effectiveness of intravenous benzodiazepine for status epilepticus in Dravet syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, Hamano SI, Matsuura R, Nonoyama H, Daida A, Hirata Y, Koichihara R, Hirano D, Ishii A, Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 44(5) ページ: 319-28
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUX2 mutations in temporal lobe epilepsy and increased susceptibility to kainate in deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Tatsukawa T, Sudo G, Delandre C, Pai YJ, Miyamoto H, Raveau M, Shimohata A, Ohmori I, Hamano SI, Haginoya K, Uematsu M, Takahashi Y, Morimoto M, Fujimoto S, Osaka H, Oguni H, Osawa M, Ishii A, Hirose S, Kaneko S, Inoue Y, Moore AW, Yamakawa K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) ページ: 6505
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10715-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation in the STXBP1 Gene Associated with Early Onset West Syndrome: A Case Report and Literature Review (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeda Kanako、Miyamoto Yusaku、Yamamoto Hisako、Iwasaki Toshiyuki、Sumitomo Noriko、Takeshita Eri、Ishii Atsushi、Hirose Shinichi、Shimizu Naoki
  • 雑誌名: Pediatric Reports 巻: 14 ページ: 386～395
  • DOI: 10.3390/pediatric14040046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of autaptic culture with human-induced pluripotent stem cell-derived astrocytes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Tanaka Y, Kawaguchi S, Kubota K, Watanabe T, Katsurabayashi S, Hirose S, Iwasaki K.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25(8) ページ: 104762
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Research Experience sharing in Childhood Neurologic channelopathy disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirose Shinichi
  • 学会等名: TCNS Mentoring lecture Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neurologic disorder in childhood channelopathy:from basicto clinic (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 学会等名: Ion channels: Structure, function, and disease- associated channelopathies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modulation of excitatory synaptic release in the single neuron by human-induced pluripotent stem cell-derived astrocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kouya Uchino, Yasuyoshi Tanaka, Sayaka Kawaguchi, Kaori Kubota, Takuya Watanabe, Shutaro Katsurabayashi, Shinichi Hirose, Katsunori Iwasaki
  • 学会等名: NEURO2022 (ポスター)
• [学会発表] The establishment of a novel autaptic culture system equipped with human-induced pluripotent stem cell-derived astrocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kouya Uchino, Yasuyoshi Tanaka, Sayaka Kawaguchi, Kaori Kubota, Takuya Watanabe, Shutaro Katsurabayashi, Shinichi Hirose, Katsunori Iwasaki
  • 学会等名: Neuroscience meeting (ポスター)
  • 国際学会
• [学会発表] 神経変性疾患の病態解明に資するiPSアストロサイトによる最小神経回路の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kouya Uchino, Yasuyoshi Tanaka, Sayaka Kawaguchi, Kaori Kubota, Takuya Watanabe, Shutaro Katsurabayashi, Shinichi Hirose & Katsunori Iwasaki
  • 学会等名: 第96 回日本薬理学会年会 (ポスター)