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2020 年度 実績報告書

シングルセル解析を用いた消化管癌起源細胞と周囲ニッチの進展機序解析

研究課題

研究課題/領域番号 20H03656
研究機関東京大学

研究代表者

早河 翼  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60777655)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード胃上皮幹細胞 / 胃癌
研究実績の概要

Kitl遺伝子とGpr30遺伝子を発現している細胞群を選択的に標識可能なKitl-CreERTマウスとGpr30-rtTAマウスを新規に作成し、系譜追跡および変異型Ras遺伝子誘導実験を行った。
Kitl+細胞は時系列的に分化・増殖を繰り返し、腺管を標識し続けたことから幹細胞を含む細胞群と考えられた。また、Kitl+細胞に変異型Rasを誘導すると腸上皮化生が引き起こされたことから、Kitl+幹細胞は前癌病変の起源となりうることが示された。対照的に、Gpr30+主細胞は分化・増殖を行うことなく、炎症再生を惹起しても脱分化を示すことはなかった。さらに、Ras遺伝子の誘導をもってしてもGpr30+主細胞は前癌病変を形成せず、逆に細胞競合により腺管から消失した。この細胞競合はPDK経路依存的であり、PDK阻害薬の投与によりRas変異主細胞の上皮からの消失が抑制された。
幹細胞の発癌過程における増殖・進展は、ガストリン依存性に前庭部では抑制的に、胃体部では促進的に制御されていることがCCK2R-CreERTマウスの解析でわかった。また、Wnt5aはFzd5を介してMist1陽性幹細胞の増殖を促進していることがわかった。
浸潤癌モデルの解析では、スキルス胃癌を発症するTff1-Cre;LSL-p53R172H;Cdh1F/F;Tgfbr2F/Fマウスを用いたシングルセル解析を施行した。本マウスの腫瘍細胞では正常では発現しないLRG1・CD38が高発現し、間質にはLRG1の受容体CD105を発現する免疫細胞・線維芽細胞・内皮細胞が出現していた。抗CD105抗体、抗CD38抗体の投与により、スキルス胃癌病変の縮小を認めたことから、これらは間質リモデリングを介した腫瘍促進作用があると思われる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

シングルセル解析・系譜追跡実験を含め、マウスモデル・オルガノイドを用いた検討は順調に推移している。マウスの交配も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

発癌初期のモデル、転移巣の解析を進めていく予定である。
特にLgr4/Rspo3シグナルを中心に解析を進めていく予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] PD-1 Signaling Promotes Tumor-Infiltrating Myeloid-Derived Suppressor Cells and Gastric Tumorigenesis in Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Kim Woosook、Chu Timothy H.、Nienh?ser Henrik、Jiang Zhengyu、Del Portillo Armando、Remotti Helen E.、White Ruth A.、Hayakawa Yoku、Tomita Hiroyuki、Fox James G.、Drake Charles G.、Wang Timothy C.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 160 ページ: 781~796

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2020.10.036

  • [雑誌論文] Dysregulated Immune Responses by ASK1 Deficiency Alter Epithelial Progenitor Cell Fate and Accelerate Metaplasia Development during H. pylori Infection2020

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa Yoku、Hirata Yoshihiro、Hata Masahiro、Tsuboi Mayo、Oya Yukiko、Kurokawa Ken、Abe Sohei、Arai Junya、Suzuki Nobumi、Nakagawa Hayato、Fujiwara Hiroaki、Tateishi Keisuke、Maeda Shin、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      Microorganisms

      巻: 8 ページ: 1995~1995

    • DOI

      10.3390/microorganisms8121995

  • [雑誌論文] Distinct Features of Autoimmune Gastritis in Patients with Open-Type Chronic Gastritis in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi Mayo、Niikura Ryota、Hayakawa Yoku、Hirata Yoshihiro、Ushiku Tetsuo、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 8 ページ: 419~419

    • DOI

      10.3390/biomedicines8100419

  • [雑誌論文] Mist1+ gastric isthmus stem cells are regulated by Wnt5a and expand in response to injury and inflammation in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Nienh?ser Henrik、Kim Woosook、Malagola Ermanno、Ruan Tuo、Valenti Giovanni、Middelhoff Moritz、Bass Adam、Der Channing J、Hayakawa Yoku、Wang Timothy C
    • 雑誌名

      Gut

      巻: 70 ページ: 654~665

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2020-320742

  • [雑誌論文] Hypergastrinemia Expands Gastric ECL Cells Through CCK2R+ Progenitor Cells via ERK Activation2020

    • 著者名/発表者名
      Sheng Weiwei、Malagola Ermanno、Nienh?ser Henrik、Zhang Zhengyu、Kim Woosook、Zamechek Leah、Sepulveda Antonia、Hata Masahiro、Hayakawa Yoku、Zhao Chun-Mei、Chen Duan、Wang Timothy C.
    • 雑誌名

      Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology

      巻: 10 ページ: 434~449.e1

    • DOI

      10.1016/j.jcmgh.2020.04.008

  • [雑誌論文] Hormonal Suppression of Stem Cells Inhibits Symmetric Cell Division and Gastric Tumorigenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Chang Wenju、Wang Hongshan、Kim Woosook、Liu Yang、Deng Huan、Liu Haibo、Jiang Zhengyu、Niu Zhengchuan、Sheng Weiwei、N?poles Osmel Companioni、Sun Yihong、Xu Jianmin、Sepulveda Antonia、Hayakawa Yoku、Bass Adam J.、Wang Timothy C.
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell

      巻: 26 ページ: 739~754.e8

    • DOI

      10.1016/j.stem.2020.01.020

  • [雑誌論文] GPR30-Expressing Gastric Chief Cells Do Not Dedifferentiate But Are Eliminated via PDK-Dependent Cell Competition During Development of Metaplasia2020

    • 著者名/発表者名
      Hata Masahiro、Kinoshita Hiroto、Hayakawa Yoku、Konishi Mitsuru、Tsuboi Mayo、Oya Yukiko、Kurokawa Ken、Hayata Yuki、Nakagawa Hayato、Tateishi Keisuke、Fujiwara Hiroaki、Hirata Yoshihiro、Worthley Daniel L.、Muranishi Yuki、Furukawa Takahisa、Kon Shunsuke、Tomita Hiroyuki、Wang Timothy C.、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 158 ページ: 1650~1666.e15

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2020.01.046

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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