原腸由来臓器の上皮細胞可塑性と互換性の検証

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03657
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 油井 史郎 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 准教授 (00383886)
• 研究分担者: 武部 貴則 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (20612625) ; 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 上皮細胞胎児化 / TMDU細胞 / 人工肝細胞

研究実績の概要

本年度は、課題の初年度として十分な進捗が認められた。具体的にはヒト腸細胞が、我々の開発した特殊な培養法で、再現性を持って多数のサンプルで培養可能であること、さらにこれらの細胞が胎児腸上皮細胞に近似することが明らかとなり、本課題の重要なテーマである「細胞レベルので若返り」に関するエビデンスを構築することができた。その胎児性を明瞭にするため、本課題では腸が発生する内胚葉原基に由来する他の代表的臓器である肝臓を形成する肝細胞系譜への誘導、ならびにその逆ベクトルの肝細胞からの腸上皮細胞誘導の可能性を検証する予定であるが、特殊な培養条件で遺伝子操作を経る事なくHepatocyte系譜のフェノタイプを獲得できる可能性を明らかにする事ができた。腸上皮細胞と肝細胞という一見全く異なる細胞の互換性の検証は、従来のiPS細胞を主に研究対象とする医学・再生医療研究において、大いに発展性を有している。
これらの成果について、第20回日本再生医療学会をはじめとする複数の学会・セミナーで発表する機会を得ることだけでなく、より細胞機能解析やそのメカニズムに特化・深化させた新しい研究テーマの創出にもつながるなど、今後ますますの発展が期待される。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

初年度である今年度においては、ヒト成体腸を胎児化する方法の検証と、胎児性の担保としての類縁系統組織への誘導検証を目的としていたが、パイロットスタディーが極めて順調に進捗し、すでに実際にフェノタイプ上、肝細胞に類似した形質を有する細胞の誘導が可能であることを示唆する成果を得ることができた。本研究は当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

今後は肝細胞様細胞の性状を複数の遺伝子発現や各種の染色より詳細に解析する。具体的には誘導の各段階において、マーカー遺伝子のPCR・各種染色による発現解析を予定し、本課題ではフェノタイプ上における肝細胞性を評価・検証していく。本課題の中心は、腸・肝の相互互換性であり、腸→肝と逆ベクトルの検証、すなわり肝細胞を胎児化し、腸型細胞系譜へ誘導する試みも行う予定である。

備考

これらのWebページは、研究代表者の所属する東京医科歯科大学創生医学コンソーシアムの紹介ページである。本基盤研究Bはこれら内容に基づき、新しく始動させた研究テーマである。

研究成果

• [雑誌論文] Notch and TNF-α signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuno Reiko、Ito Go、Kawamoto Ami、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Takeoka Sayaka、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Tsuchiya Mao、Anzai Sho、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 1, 8
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of isoflavones using patient-derived human colonic organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Mao Tsuchiya, GoIto, Minami Hama, Sayaka Nagata, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Sho Anzai, Junichi Takahashi, Reiko Kuno, Sayaka Takeoka, Yui Hiraguri, Hady Yuki Sugihara, Tomohiro Mizutani, Shiro Yui, Shigeru Oshima, Kiichiro Tsuchiya, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: BBRC 巻: 26 ページ: 40, 47
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.021
  • 査読あり
• [学会発表] 腸上皮細胞の胎児化機構の同定とヒト腸への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 油井史郎
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸炎細胞治療におけるオルガノイド特性の最適化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺諭、高橋純一、小林桜子、土屋輝一郎、岡本隆一、Gunnar Hansson、Kim Jensen、渡辺守、油井史郎
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Development of hyper plastic cellular materials by utilizing the injury associated reprogramming (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiro Yui
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [図書] 腸上皮の老化に関わるストレス応答の2 方向性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小笠原暢彦、油井史郎、渡辺守
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 生体の科学
• [備考] 東京医科歯科大学創生医学コンソーシアム 幹細胞・オルガノイドユニット
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/cmn/amr/neog/organoid.html
• [備考] 東京医科歯科大学創生医学コンソーシアム 消化器創生ユニット
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/cmn/amr/neog/digestive.html