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2020 年度 実績報告書

胃癌幹細胞及び同前駆細胞を駆逐する二段階分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20H03667
研究機関東海大学

研究代表者

鈴木 秀和  東海大学, 医学部, 教授 (70255454)

研究分担者 佐藤 智典  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (00162454)
津川 仁  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30468483)
土居 信英  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (50327673)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード癌幹細胞 / CD44 / CAPZA1 / H. pylori / ムコソイド
研究実績の概要

胃オルガノイド由来幹細胞駆動型上皮細胞モデルMucosoidを用いた解析では、酪酸刺激にて、胃上皮細胞のCAPZA1発現は顕著に亢進し、H. pylori感染により、CAPZA1過剰発現細胞依存的にCagAが蓄積していくことが、Westernblotting並びに共焦点レーザー顕微鏡解析による免疫染色法により明らかになった。また、mRNAディスプレイ技術を用いて、CAPZA1を分子標的した蛋白質相互作用阻害ペプチドの開発とスクリーニングを行い、CD44v9陽性細胞の発生制御技術の開発を行っている。CAPZA1にビーズ固定用のSBPタグを融合したCAPZA1-SBP蛋白質を大腸菌で大量発現・精製し、AGS細胞抽出液に含まれるLRP1-ICDとの結合を確認することができた。mRNAディスプレイ技術によるCAPZA1結合ペプチドのセレクション探索と並行して、まず野生型LRP1-ICDに膜透過促進ペプチドS19-TATとeGFPを融合したタンパク質を大腸菌で調製した。調製されたeGFP-LRP1(ICD)-S19-TAT融合蛋白質をAGS細胞に添加すると、膜透過促進ペプチドS19の機能によりLRP1-ICDの細胞内移行が促進した。また、CD44v9を特異的に標的するために、CD44v9陽性細胞に特異的な多糖ナノ粒子による遺伝子のデリバリーシステムの開発を行った。異なる組成の多糖ナノ粒子での検討を行うことで、ルシフェラーゼ遺伝子(pLuc)/キトサン/ヒアルロン酸の三元複合体では、CD44v9陽性細胞に特異的な遺伝子の細胞内導入、微小管依存的な核への輸送、および顕著な遺伝子発現活性が得られた。この成果を基盤に、自殺遺伝子(pTK)含有多糖ナノ粒子を用いてCD44v9陽性細胞に対する抗腫瘍効果を検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、CAPZA1過剰発現細胞、およびCD44v9陽性癌幹細胞を標的とした次世代分子標的バイオ医薬を開発し、「癌幹細胞/前駆細胞選択的二段階駆逐型新規癌治療戦略」の確立を目的としている。令和2年度の研究成果により、胃内共生細菌由来代謝物依存的なCAPZA1過剰発現を介したCD44v9陽性細胞の発生機構が胃オルガノイドを用いたモデルで明確化され、その細胞の標的技術として、mRNAディスプレイ法とキトサン/ヒアルロン酸(HA)で構成したナノ粒子への自殺遺伝子のパッケージング法の開発が順調に進んでいる。今後、これらの標的技術の精度の向上と、標的化の実践の確認のために、胃オルガノイドモデルを用いた機能評価が必要となるが、ここまでの研究開発により標的技術の開発はおおむね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

令和2年度の成果により、mRNAディスプレイ法を用いたCAPZA1過剰発現細胞の標的技術開発では、CAPZA1にビーズ固定用のSBPタグを融合したCAPZA1-SBP蛋白質を大腸菌で大量発現・精製し、AGS細胞抽出液に含まれるLRP1-ICDとの結合を確認することができたので、今後、CAPZA1-SBPをベイトとしたmRNAディスプレイ法を用いて、CAPZA1に結合するペプチドまたは小型抗体のセレクションを行う。また、調製されたeGFP-LRP1(ICD)-S19-TAT融合蛋白質をAGS細胞に添加すると、膜透過促進ペプチドS19の機能によりLRP1-ICDの細胞内移行が促進したが、過剰なLRP1-ICDの細胞内移行により細胞死が誘導され、LRP1-ICDの細胞内移行量の調節技術が必要になることが示唆されたため、CAPZA1過剰発現細胞特異的にLRP1-ICDを送達させることを目的に、CAPZA1過剰発現特異的な細胞表層受容体の探索・同定をAGS培養細胞とMucosoidモデルを用いて実施する予定である。さらに、ルシフェラーゼ遺伝子(pLuc)/キトサン/ヒアルロン酸の三元複合体糖ナノ粒子では、CD44v9陽性細胞に特異的な遺伝子の細胞内導入、微小管依存的な核への輸送、および顕著な遺伝子発現活性が得られたため、今後、この糖ナノ粒子内へ自殺遺伝子(pTK)をパッケージングし、CD44v9陽性細胞特異的な抗腫瘍効果をMucosoidモデルにて検討する。

  • 研究成果

    (36件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (25件) (うち国際共著 12件、 査読あり 25件、 オープンアクセス 15件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 4件、 招待講演 8件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Celiac Disease Complicated by Rhabdomyolysis2021

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa Mia、Matsushima Masashi、Ueda Takashi、Kaneko Motoki、Fujimoto Ryutaro、Sano Masaya、Teramura Erika、Monma Makiko、Mizukami Hajime、Nakahara Fumio、Suzuki Hidekazu、Suzuki Takayoshi
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 60 ページ: 217~222

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.5358-20

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prevalence of the pathobiont adherent‐invasive Escherichia coli and inflammatory bowel disease: a systematic review and meta‐analysis2021

    • 著者名/発表者名
      Nadalian Banafsheh、Yadegar Abbas、Houri Hamidreza、Olfatifar Meysam、Shahrokh Shabnam、Asadzadeh Aghdaei Hamid、Suzuki Hidekazu、Zali Mohammad Reza
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology and Hepatology

      巻: 36 ページ: 852-863

    • DOI

      10.1111/jgh.15260

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Magnesium Oxide in Constipation2021

    • 著者名/発表者名
      Mori Hideki、Tack Jan、Suzuki Hidekazu
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 13 ページ: 421~421

    • DOI

      10.3390/nu13020421

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Herbal medicines in functional dyspepsia?Untapped opportunities not without risks2021

    • 著者名/発表者名
      Gwee Kok‐Ann、Holtmann Gerald、Tack Jan、Suzuki Hidekazu、Liu Jinsong、Xiao Yinglian、Chen Min‐Hu、Hou Xiaohua、Wu Deng‐Chyang、Toh Clarissa、Lu Fang、Tang Xu‐Dong
    • 雑誌名

      Neurogastroenterology & Motility

      巻: 33 ページ: e14044

    • DOI

      10.1111/nmo.14044

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Single‐capsule bismuth quadruple therapy: preferable at the moment, but what should be next?2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hidekazu、Mori Hideki
    • 雑誌名

      United European Gastroenterology Journal

      巻: 9 ページ: 7~8

    • DOI

      10.1177/2050640620975357

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Recent Advances in the Definition and Management of Functional Dyspepsia2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hidekazu
    • 雑誌名

      The Keio Journal of Medicine

      巻: 70 ページ: 7~18

    • DOI

      10.2302/kjm.2020-0006-OA

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Questionnaire-Based Survey on Epidemiology of Functional Gastrointestinal Disorders and Current Status of Gastrointestinal Motility Testing in Asian Countries2020

    • 著者名/発表者名
      Kamiya Takeshi、Osaga Satoshi、Kubota Eiji、Fukudo Shin、Motoya Satoshi、Murakami Kazunari、Nagahara Akihito、Shiotani Akiko、Sugimoto Mitsushige、Suzuki Hidekazu、Watanabe Toshio、Yamaguchi Satoru、Chan Francis K.L., et al.
    • 雑誌名

      Digestion

      巻: 102 ページ: 73~89

    • DOI

      10.1159/000513292

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori eradication improved the Kyoto classification score on endoscopy2020

    • 著者名/発表者名
      Toyoshima Osamu、Nishizawa Toshihiro、Sakitani Kosuke、Yamakawa Tadahiro、Takahashi Yoshiyuki、Kinoshita Kazunori、Torii Akira、Yamada Atsuo、Suzuki Hidekazu、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      JGH Open

      巻: 4 ページ: 909~914

    • DOI

      10.1002/jgh3.12360

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Low expression of DDX5 is associated with poor prognosis in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Morimachi Masashi、Hirabayashi Kenichi、Takanashi Yumi、Kawanishi Aya、Saika Tsubasa、Ueyama Yumiko、Nakagohri Toshio、Nakamura Naoya、Suzuki Hidekazu、Kagawa Tatehiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Pathology

      巻: Epub ページ: Epub 2020

    • DOI

      10.1136/jclinpath-2020-207002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Impact of COVID-19 on Gastrointestinal Motility Testing in Asia and Europe2020

    • 著者名/発表者名
      Mori Hideki、Schol Jolien、Geeraerts Annelies、Huang I-Hsuan、Jandee Sawangpong、Gonlachanvit Sutep、Tseng Ping-Huei、Lu Ching-Liang、Kamiya Takeshi、Kim Nayoung、Lee Yeong Yeh、Kuribayashi Shiko、Tack Jan、Suzuki Hidekazu
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 9 ページ: 3189~3189

    • DOI

      10.3390/jcm9103189

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A survey on the impact of the COVID‐19 pandemic on motility and functional investigations in Europe and considerations for recommencing activities in the early recovery phase2020

    • 著者名/発表者名
      Tack Jan、Schol Jolien、Geeraerts Annelies、Huang I‐Hsuan、Mori Hideki、Suzuki Hidekazu、et al.
    • 雑誌名

      Neurogastroenterology & Motility

      巻: 32 ページ: e13926

    • DOI

      10.1111/nmo.13926

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection2020

    • 著者名/発表者名
      Tsugawa Hitoshi、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Hida Shigeaki、Taniguchi Shun’ichiro、Takahashi Toshio、Matsui Hidenori、Yasukawa Zenta、Itou Hiroyuki、Takubo Keiyo、Suzuki Hidekazu、Honda Kenya、Handa Hiroshi、Suematsu Makoto
    • 雑誌名

      PLOS Biology

      巻: 18 ページ: e3000813

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.3000813

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Treatment of Recurrent Clostridioides difficile Infection Using Fecal Microbiota Transplantation in Iranian Patients with Underlying Inflammatory Bowel Disease2020

    • 著者名/発表者名
      Azimirad Masoumeh、Yadegar Abbas、Gholami Fatemeh、Shahrokh Shabnam、Asadzadeh Aghdaei Hamid、Ianiro Gianluca、Suzuki Hidekazu、Cammarota Giovanni、Zali Mohammad Reza
    • 雑誌名

      Journal of Inflammation Research

      巻: Volume 13 ページ: 563~570

    • DOI

      10.2147/JIR.S265520

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Endoscopy-based Kyoto classification score of gastritis related to pathological topography of neutrophil activity2020

    • 著者名/発表者名
      Toyoshima Osamu、Nishizawa Toshihiro、Yoshida Shuntaro、Sakaguchi Yoshiki、Nakai Yousuke、Watanabe Hidenobu、Suzuki Hidekazu、Tanikawa Chizu、Matsuda Koichi、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      World Journal of Gastroenterology

      巻: 26 ページ: 5146~5155

    • DOI

      10.3748/wjg.v26.i34.5146

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Case of hepatitis B virus reactivation after ibrutinib therapy in which the patient remained negative for hepatitis?B surface antigens throughout the clinical course2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuruya Kota、Anzai Kazuya、Shioyama Shunsuke、Ito Ayano、Arase Yoshitaka、Hirose Shunji、Tanaka Yasuhito、Suzuki Hidekazu、Kagawa Tatehiro
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 51 ページ: 239~244

    • DOI

      10.1111/hepr.13575

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical features of cardiac nodularity-like appearance induced by Helicobacter pylori infection2020

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa Toshihiro、Sakitani Kosuke、Suzuki Hidekazu、Yoshida Shuntaro、Kataoka Yosuke、Nakai Yousuke、Ebinuma Hirotoshi、Kanai Takanori、Toyoshima Osamu、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      World Journal of Gastroenterology

      巻: 26 ページ: 5354~5361

    • DOI

      10.3748/wjg.v26.i35.5354

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Additional Mosapride to Proton Pump Inhibitor for Gastroesophageal Reflux Disease: A Meta-Analysis2020

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa Toshihiro、Mori Kiyoto、Yoshida Shuntaro、Ebinuma Hirotoshi、Toyoshima Osamu、Suzuki Hidekazu
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 9 ページ: 2705~2705

    • DOI

      10.3390/jcm9092705

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PCR analysis and specific immunohistochemistry revealing a high prevalence of non‐Helicobacter pylori Helicobacters in Helicobacter pylori‐negative gastric disease patients in Japan: High susceptibility to an Hp eradication regimen2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Masahiko、Overby Anders、Michimae Hirofumi、Matsui Hidenori、Takahashi Shinichi、Mabe Katsuhiro、Shimoyama Tadashi、Sasaki Makoto、Terao Shuici、Kamada Tomoari、Yanaka Akinori、Iwamoto Junichi、Tanabe Satoshi、Tari Akira、Nasu Shinji、Suzuki Hidekazu、Yamagata Murayama Somay
    • 雑誌名

      Helicobacter

      巻: 25 ページ: e12700

    • DOI

      10.1111/hel.12700

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Sugar Codes Conjugated Alginate: An Innovative Platform to Make a Strategic Breakthrough in Simultaneous Prophylaxis of GERD and Helicobacter pylori Infection2020

    • 著者名/発表者名
      Moayedi Saeed、Yadegar Abbas、Balalaie Saeed、Yarmohammadi Mahdiyeh、Zali Mohammad Reza、Suzuki Hidekazu、Fricker Gert、Haririan Ismaeil
    • 雑誌名

      Drug Design, Development and Therapy

      巻: Volume 14 ページ: 2405~2412

    • DOI

      10.2147/DDDT.S255611

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Nodularity-like appearance in the cardia: novel endoscopic findings for Helicobacter pylori infection2020

    • 著者名/発表者名
      Toyoshima Osamu、Nishizawa Toshihiro、Sakitani Kosuke、Yamakawa Tadahiro、Watanabe Hidenobu、Yoshida Shuntaro、Nakai Yousuke、Hata Keisuke、Ebinuma Hirotoshi、Suzuki Hidekazu、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      Endoscopy International Open

      巻: 08 ページ: E770~E774

    • DOI

      10.1055/a-1136-9890

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Helicobacter suis Infection in Mouse Induced not Only Gastric, but Hepatic and Pulmonary MALT Lymphoma: Relation to Substance P2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Masahiko、Kodama Yosuke、Overby Anders、Takahashi Shinichi、Ohshima Koichi、Suzuki Hidekazu、Murayama Somay Y.、Matsui Hidenori
    • 雑誌名

      Current Pharmaceutical Design

      巻: 26 ページ: 3039~3045

    • DOI

      10.2174/1381612826666200424163506

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Adverse events associated with bidirectional endoscopy with midazolam and pethidine2020

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa Toshihiro、Sakitani Kosuke、Suzuki Hidekazu、Takeuchi Mami、Takahashi Yoshiyuki、Takeuchi Kazue、Yamakawa Tadahiro、Yoshida Shuntaro、Hata Keisuke、Ebinuma Hirotoshi、Koike Kazuhiko、Toyoshima Osamu
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: 66 ページ: 78~81

    • DOI

      10.3164/jcbn.19-73

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long-Term Outcomes of Endoscopic Submucosal Dissection for Superficial Esophageal Squamous Cell Carcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa Toshihiro、Suzuki Hidekazu
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 12 ページ: 2849~2849

    • DOI

      10.3390/cancers12102849

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Statements for conducting high-resolution manometry during the COVID-19 pandemic2020

    • 著者名/発表者名
      Mori Hideki、Tack Jan、Suzuki Hidekazu
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: 67 ページ: 114~115

    • DOI

      10.3164/jcbn.20-97

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Update on quinolone-containing rescue therapies for Helicobacter pylori infection2020

    • 著者名/発表者名
      Mori Hideki、Suzuki Hidekazu
    • 雑誌名

      World Journal of Gastroenterology

      巻: 26 ページ: 1733~1744

    • DOI

      10.3748/wjg.v26.i15.1733

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Gastric non-Helicobacter commensal bacteria and their products, short-chain fatty acids (SCFAs), could enhance CD44v9-positive gastric cancer stem-like cells’ development in H. pylori-infection.2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hidekazu, Tsugawa Hitoshi
    • 学会等名
      United European Gastroenterology Week Virtual 2020 (UEGW Virtual 2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] Updates on Clinical Benefits of P-CABs.2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hidekazu
    • 学会等名
      The 8th Asian Postgraduate Course on Neurogastroenterology & Motility, in conjunction with the 31st Annual Conference of the Korean Society of Neurogastroenterology and Motility (APNM 2020)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Effect on H. pylori eradication therapy against gastric cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hidekazu
    • 学会等名
      The 3rd Seoul International Symposium on Helicobacter and Upper Gastrointestinal Diseases (SI-HUG 2020)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Butyrate-producing gastric non-Helicobacter commensal bacteria could enhance the development of CD44v9-positive gastric cancer stem-like cells in H. pylori-infected gastric mucosa.2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hidekazu, Tsugawa Hitoshi
    • 学会等名
      Digestive Disease Week 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] 機能性ディスペプシアの病態と診療2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀和
    • 学会等名
      第73回日本自律神経学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 胸焼け、胃痛、胃もたれ、ピロリ菌2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀和
    • 学会等名
      第115回日本消化器病学会関東支部市民公開講座
    • 招待講演
  • [学会発表] 胸焼け、胃もたれ、心窩部痛、そしてピロリ菌2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀和
    • 学会等名
      第22回日本神経消化器病学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 慢性便秘:病態と治療の最近の進歩2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀和
    • 学会等名
      第62回日本消化器病学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 胃食道逆流症治療の最前線.2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀和
    • 学会等名
      第18回日本消化器外科学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 日本微小循環学会の過去・現在・未来2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀和
    • 学会等名
      第45回日本微小循環学会総会
    • 招待講演
  • [図書] 令和版 実地臨床で役立つ便秘診療マニュアル2020

    • 著者名/発表者名
      日比紀文、鈴木秀和
    • 総ページ数
      180
    • 出版者
      協和企画
    • ISBN
      9784877942113

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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