MSI-high胃癌の腫瘍内細菌叢とゲノム不均一性による抗腫瘍免疫との関連

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03668
• 研究機関: 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター)
• 研究代表者: 弘津 陽介 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター), ゲノム解析センター, チーフ研究員 (10793838)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 胃がん / ミスマッチ修復 / 免疫染色 / 腫瘍内不均一性

研究実績の概要

腫瘍におけるミスマッチ修復（MMR）の状態を評価することは、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の適用を決定するため重要である。一方で、全てのMSI-H癌が免疫チェックポイント阻害剤に感受性を示すわけではなく、効果が認められない場合がある。その耐性機構を明らかにするため、腫瘍内にミスマッチ修復酵素の発現量の差が生じていないか解析を進めている。
腫瘍全体のMMRタンパク質の発現量を解析するため、13種類の癌種（319検体）について横断的にミスマッチ修復タンパク質（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）の発現を解析した。胃がん89検体中2検体（2.2％）、子宮体癌17検体中1検体（5.9％）において、MMRタンパク質の発現が認められる箇所と欠失している箇所が混在するモザイクパターン(pMMRとdMMRの混在型 [以後p/d MMRとする])になっていることを確認した。p/d MMR胃がんのdMMR部位では、いずれもMLH1とPMS2タンパク質の発現量が欠失していた。p/d MMRの胃がんで、モザイク箇所をマイクロダイセクションにて採取し、組織片を別々にMSI-PCR法、MSI-NGS法で解析したところ、免疫染色の結果とMSIの状態が一致していた。この結果を受け、さらに検証するため追加コホートとして1082検体においてp/d MMRパターンを示すか評価した。その結果、胃がん314検体では確認されなかったが、子宮体癌138例中3例（2.2%）において、p/d MMRを示す癌を同定した。以上より、頻度は低いものの、腫瘍内でミスマッチ修復酵素の発現量の差がある不均一な状態にあることを明らかにした。こうした混在パターンは、ICI治療の耐性機序の一つになりうる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

様々な癌種においてMMR発現量を横断的に評価した結果、胃癌と子宮体癌においてMMR発現量の差が混在するパターンがあることを明らかにした。

今後の研究の推進方策

今後は、腫瘍内のリンパ球に着目した解析をすすめるため、T細胞分布やレパトア解析についても検討を進める。また、免疫チェックポイント阻害剤治療を施行した患者癌組織を用いた解析を進め、治療耐性機序の解明を進める。

研究成果

• [雑誌論文] A case of juvenile-onset pheochromocytoma with KIF1B p.V1529M germline mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nezu Masahiro、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Katsumata Miho、Watanabe Tomomi、Takizawa Soichi、Inoue Masaharu、Mochizuki Hitoshi、Hosaka Kyoko、Oyama Toshio、Omata Masao
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-pharmaceutical interventions during the COVID-19 epidemic changed detection rates of other circulating respiratory pathogens in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagakubo Yuki、Hirotsu Yosuke、Maejima Makoto、Shibusawa Masahiro、Hosaka Kazuhiro、Amemiya Kenji、Sueki Hitomi、Hayakawa Miyoko、Mochizuki Hitoshi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct comparison of Xpert Xpress, FilmArray Respiratory Panel, Lumipulse antigen test, and RT-qPCR in 165 nasopharyngeal swabs (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Maejima Makoto、Shibusawa Masahiro、Natori Yume、Nagakubo Yuki、Hosaka Kazuhiro、Sueki Hitomi、Amemiya Kenji、Hayakawa Miyoko、Mochizuki Hitoshi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12879-022-07185-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PIK3CA-AKT pathway predominantly acts in developing ipsilateral breast tumor recurrence long after breast-conserving surgery (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi Hiroshi、Inoue Masayuki、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Mochiduki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: Breast Cancer Research and Treatment 巻: 193 ページ: 349～359
  • DOI: 10.1007/s10549-022-06570-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Diagnostic Utility of Cell-Free DNA from Ex Vivo Bronchoalveolar Lavage Fluid in Lung Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Otake Sotaro、Goto Taichiro、Higuchi Rumi、Nakagomi Takahiro、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Oyama Toshio、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 1764～1764
  • DOI: 10.3390/cancers14071764
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 Omicron sublineage BA.2 replaces BA.1.1: Genomic surveillance in Japan from September 2021 to March 2022 (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Maejima Makoto、Shibusawa Masahiro、Natori Yume、Nagakubo Yuki、Hosaka Kazuhiro、Sueki Hitomi、Mochizuki Hitoshi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2022.04.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] TP53 Loss of Heterozygosity Induces De Novo SCLC Formation in EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunimasa Kei、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Nakamura Harumi、Nishino Kazumi、Honma Keiichiro、Okami Jiro、Omata Masao、Kumagai Toru
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 3 ページ: 100305～100305
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2022.100305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of a persistent viral shedding patient infected with SARS-CoV-2 by RT-qPCR, FilmArray Respiratory Panel v2.1, and antigen detection (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Maejima Makoto、Shibusawa Masahiro、Amemiya Kenji、Nagakubo Yuki、Hosaka Kazuhiro、Sueki Hitomi、Hayakawa Miyoko、Mochizuki Hitoshi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 27 ページ: 406～409
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.10.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discrepancy Between Clinical Diagnosis and Whole-exome Sequencing-based Clonality Analysis of Synchronous Multiple Oral Cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: NISHII NAOTO、HIROTSU YOSUKE、KOIDA NAMI、TAKAHASHI YUKINOBU、TAKAGAWA YUKI、AMEMIYA KENJI、OYAMA TOSHIO、MOCHIZUKI HITOSHI、FURUSAWA-NISHII EMI、HARADA HIROYUKI、OMATA MASAO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 1035～1040
  • DOI: 10.21873/anticanres.14859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective study of 1308 nasopharyngeal swabs from 1033 patients using the LUMIPULSE SARS-CoV-2 antigen test: Comparison with RT-qPCR (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Maejima Makoto、Shibusawa Masahiro、Amemiya Kenji、Nagakubo Yuki、Hosaka Kazuhiro、Sueki Hitomi、Hayakawa Miyoko、Mochizuki Hitoshi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 105 ページ: 7～14
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2021.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The dynamic change of antibody index against Covid-19 is a powerful diagnostic tool for the early phase of the infection and salvage PCR assay errors (2021)
  • 著者名/発表者名: Omata Masao、Hirotsu Yosuke、Sugiura Hiroki、Maejima Makoto、Nagakubo Yuki、Amemiya Kenji、Hayakawa Miyoko、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Mochizuki Hitoshi、Miyashita Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of Microbiology, Immunology and Infection 巻: 54 ページ: 830～838
  • DOI: 10.1016/j.jmii.2020.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a SARS-CoV-2 variant from the P.1 lineage harboring K417T/E484K/N501Y mutations in Kofu, Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 82 ページ: 276～316
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2021.03.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actionable driver DNA variants and fusion genes can be detected in archived cytological specimens with the Oncomine Dx Target Test Multi‐CDx system in lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Amemiya Kenji、Hirotsu Yosuke、Nagakubo Yuki、Mochizuki Hitoshi、Higuchi Rumi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Oyama Toshio、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancer Cytopathology 巻: 129 ページ: 729～738
  • DOI: 10.1002/cncy.22434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Streptococcus australis and Ralstonia pickettii as Major Microbiota in Mesotheliomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Rumi、Goto Taichiro、Hirotsu Yosuke、Otake Sotaro、Oyama Toshio、Amemiya Kenji、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 11 ページ: 297～297
  • DOI: 10.3390/jpm11040297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive mutational analysis of background mucosa in patients with Lugol‐voiding lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Akizue Naoki、Okimoto Kenichiro、Arai Makoto、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Oura Hirotaka、Kaneko Tatsuya et al
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 ページ: 3545～3555
  • DOI: 10.1002/cam4.3905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of actionable mutations in archived cytological bile specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohyama Hiroshi、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Oyama Toshio、Iimuro Yuji、Kojima Yuichiro、Mikata Rintaro、Mochizuki Hitoshi、Kato Naoya、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 28 ページ: 837～847
  • DOI: 10.1002/jhbp.994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Roche and Lumipulse quantitative SARS-CoV-2 antigen test performance using automated systems for the diagnosis of COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Sugiura Hiroki、Maejima Makoto、Hayakawa Miyoko、Mochizuki Hitoshi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 108 ページ: 263～269
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2021.05.067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of R.1 lineage severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) with spike protein W152L/E484K/G769V mutations in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Omata Masao
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EML4-ALK fusion variant.3 and co-occurrent PIK3CA E542K mutation exhibiting primary resistance to three generations of ALK inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunimasa Kei、Hirotsu Yosuke、Kukita Yoji、Ueda Yumi、Sato Yoshiharu、Kimura Madoka、Otsuka Tomoyuki、Hamamoto Yuichiro、Tamiya Motohiro、Inoue Takako、Kawamura Takahisa、Nishino Kazumi、Amemiya Kenji、Goto Taichiro、Mochizuki Hitoshi、Honma Keiichiro、Omata Masao、Kumagai Toru
  • 雑誌名: Cancer Genetics 巻: 256-257 ページ: 131～135
  • DOI: 10.1016/j.cancergen.2021.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic profiles of Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma in Japanese patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga M、Okimoto K、Akizue N、Ishikawa K、Hirotsu Y、Amemiya K、Ota M、Matsusaka K、Nishimura M、Matsushita K、Ishikawa T、Nagashima A、Shiratori W、Kaneko T、Oura H、Kanayama K、Ohta Y、Taida T、Saito K、Matsumura T、Chiba T、Mochizuki H、Arai M、Kato J、Ikeda J、Omata M、Kato N
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97249-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust Antibody Responses to the BNT162b2 mRNA Vaccine Occur Within a Week After the First Dose in Previously Infected Individuals and After the Second Dose in Uninfected Individuals (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Sugiura Hiroki、Shinohara Miyuki、Takatori Mika、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.722766
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 B.1.1.7 lineage rapidly spreads and replaces R.1 lineage in Japan: Serial and stationary observation in a community (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Omata Masao
  • 雑誌名: Infection, Genetics and Evolution 巻: 95 ページ: 105088～105088
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2021.105088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingomonas and Phenylobacterium as Major Microbiota in Thymic Epithelial Tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Rumi、Goto Taichiro、Hirotsu Yosuke、Otake Sotaro、Oyama Toshio、Amemiya Kenji、Ohyama Hiroshi、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 11 ページ: 1092～1092
  • DOI: 10.3390/jpm11111092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Use of Electronic Medical Records-Based Big-Data Informatics to Describe ALT Elevations Higher than 1000 IU/L in Patients with or without Hepatitis B Virus Infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Amano Hiroyuki、Kanda Tatsuo、Mochizuki Hitoshi、Kojima Yuichiro、Suzuki Yoji、Hosoda Kenji、Ashizawa Hiroshi、Miura Yuko、Tsunoda Shotaro、Hirotsu Yosuke、Ohyama Hiroshi、Kato Naoya、Moriyama Mitsuhiko、Obi Shuntaro、Omata Masao
  • 雑誌名: Viruses 巻: 13 ページ: 2216～2216
  • DOI: 10.3390/v13112216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discrimination Between Primary Lung Cancer and Lung Metastases by Genomic Profiling (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Rumi、Goto Taichiro、Nakagomi Takahiro、Hirotsu Yosuke、Oyama Toshio、Amemiya Kenji、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 2 ページ: 100255～100255
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2021.100255
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lung Cancer Surgery with Persistent COVID-19 Infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi Takahiro、Goto Taichiro、Hirotsu Yosuke、Higuchi Rumi、Tsutsui Toshiharu、Amemiya Kenji、Oyama Toshio、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: The Annals of Thoracic Surgery 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2021.11.015
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣癌における腹水細胞診標本を用いた遺伝子解析の有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野﨑敬博、加々美桂子、松田康佑、雨宮健司、弘津陽介、坂本育子
  • 学会等名: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 子宮体癌におけるmicrosatellite instability statusの多様性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野﨑敬博、加々美桂子、松田康佑、雨宮健司、弘津陽介、坂本育子
  • 学会等名: 第63回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] SVR後肝発癌の遺伝子プロファイルの特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大山広、小尾俊太郎、大岡美彦、弘津陽介、雨宮健司、飯室勇二、望月仁、加藤直也、小俣政男
  • 学会等名: 第57回日本肝癌研究会
• [学会発表] EUS-FNAで得られた膵癌組織検体のゲノム解析は治療標的遺伝子変異を検出できる (2021)
  • 著者名/発表者名: 大山広、弘津陽介、雨宮健司、飯室勇二、小山敏雄、三方林太郎、望月仁、加藤直也、小俣政男
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 胆汁ゲノムプロファイル解析は手術不能悪性胆道狭窄例において分子標的治療薬探索に有用である (2021)
  • 著者名/発表者名: 大山広、加藤直也、小俣政男、弘津陽介、雨宮健司、廣瀬純穂、日下部裕子、安井伸、杉山晴俊、大野泉、三方林太郎、小山敏雄、鷹野敦史、飯室勇二、望月仁
  • 学会等名: 第57回日本胆道学会学術集会
• [学会発表] 胆膵癌に対するリキッドバイオプシー；分子バーコードとdeep sequencingとの対比 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大山広、弘津陽介、雨宮健司、鷹野敦史、三方林太郎、小山敏雄、飯室勇二、望月仁、加藤直也、小俣政男
  • 学会等名: 第25回日本外科病理学会学術集会
• [学会発表] 細胞診検体でオンコマインDx Target Test Multi-CDx systemを用いてDNAバリアントと融合遺伝子探索が可能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 雨宮 健司、弘津 陽介、長久保 由貴、望月 仁、筒井 俊晴、柿崎 由美子、宮下 義啓、小山 敏雄、小俣 政男
  • 学会等名: 第28回日本遺伝子診療学会
• [学会発表] マイクロサテライト不安定検査の院内実装；ミスマッチ修復遺伝子の免疫組織学的検討 (IHC,MSI-PCRおよびMSI-NGSの対比) (2021)
  • 著者名/発表者名: 雨宮 健司、弘津 陽介、小俣 政男
  • 学会等名: JDDW2021
• [学会発表] 胆道疾患における胆汁を用いたLiquid biopsyの有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三浦義史、大山広、三方林太郎、杉山晴俊、安井伸、大野泉、日下部裕子、弘津陽介、雨宮健司、望月仁、千葉哲博、池田純一郎、大塚将之、小俣政男、加藤直也
  • 学会等名: JDDW2021
• [学会発表] In houseがんパネル12種，施行10,687検体；ゲノム解析センターの開設と臨床への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大山広、弘津陽介、小俣政男
  • 学会等名: JDDW2021
• [学会発表] ダイヤモンドプリンセス号から変異株同定まで; ワンチームのこの1年 (2021)
  • 著者名/発表者名: 弘津陽介、望月仁、小俣政男
  • 学会等名: JDDW2021
• [学会発表] ”Pooling Method”(核酸)・抗原・抗体診断確立による遅滞のない内視鏡遂行体験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小嶋裕一郎、弘津陽介、小俣政男
  • 学会等名: JDDW2021
• [学会発表] Diagnosis, Genome Surveillance and Immune Response of COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Hirotsu
  • 学会等名: APASL Oncology2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic Discrimination between Multicentric Occurrence and Intrahepatic Metastasis in Multifocal HCC (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuji Iimuro, Atsushi Takano, Kenji Amemiya, Yosuke Hirotsu, Hitoshi Mochizuki, Shuntaro Obi, Masao Omata
  • 学会等名: APASL Oncology2021
  • 国際学会
• [学会発表] Major Signaling Pathway in Hepatocellular Carcinoma and Drug-matched Variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenji Amemiya, Yosuke Hirotsu, Masao Omata
  • 学会等名: APASL Oncology2021
  • 国際学会
• [学会発表] Is Liver Carcinogenesis after SVR IM or MC? By Analysis of Gene Profiles (2021)
  • 著者名/発表者名: Shuntaro Obi, Kenji Amemiya, Yosuke Hirotsu, Hitoshi Mochizuki, Yuichiro Kojima, Yoji Suzuki, Kazuhiko Hosoda, Hiroshi Ohyama, Sumio Hirose, Hiroyuki Amano, Kyoko Nakajima, Akihiro Abe, Miho Kanda, Masao Omata
  • 学会等名: APASL Oncology2021
  • 国際学会
• [学会発表] Phenotypic and Genetic Features of Multiple Nodules in HCC Based on Tumor Evolutionary Trait (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Hirotsu, Yuji Iimuro, Kenji Amemiya, Hitoshi Mochizuki, Masao Omata
  • 学会等名: APASL Oncology2021
  • 国際学会