MSI-high胃癌の腫瘍内細菌叢とゲノム不均一性による抗腫瘍免疫との関連

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03668
• 研究機関: 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター)
• 研究代表者: 弘津 陽介 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター), ゲノム解析センター, チーフ研究員 (10793838)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 胃がん / MSI

研究実績の概要

マイクロサテライト不安定性を示す癌（MSI-H癌）は、ミスマッチ修復遺伝子の機能欠失により、遺伝子異常が急増する。これまでMSI-H癌に対しては、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が著効することが明らかになっており、本邦の進行固形癌の治療として承認されている。一方で、全てのMSI-H癌が免疫チェックポイント阻害剤に感受性を示すわけではなく、効果が認められない場合がある。その耐性機構を明らかにするため、胃がんを対象に解析を進めている。
胃がんの腫瘍内における遺伝的な不均一性に着目して研究を進めた。胃がんのゲノム異常、MSI状態に腫瘍内不均一性が生じているか検討するため、連続切片から複数個所をマイクロダイセクションし、空間的に異なる部位の解析を実施した。また、免疫組織学的染色にて、ミスマッチ修復タンパク質（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）の発現を解析し、MSI状態との関係性を調べた。その結果、腫瘍内でミスマッチ修復酵素の発現量の差を認めていること、その部位におけるMSI状態も異なっていることを明らかにした。さらに、定量的なMSIスコアを算出するため、次世代シークエンス解析（MSI-NGS）により、76か所のマイクロサテライト領域の解析を実施した。MSI-NGS解析により、腫瘍部位によってMSIスコアの高低が観察され、MSI状態に違いがあることを実証した。また、ゲノム異常に関しては、腫瘍部位によってクロナリティに違いが生じていることも明らかになった。腫瘍内の細菌叢を解析するため、可変領域に対するプライマーを設計し、核酸が分解した検体を解析できるアッセイ系を構築した。以上より、腫瘍内のゲノム異常の不均一性によりICI薬剤応答性に違いが生じる可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of the Omicron BA.2.75 subvariant in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 86 ページ: e5～e7
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2022.08.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of genomic origin of synchronous endometrial and ovarian cancer (SEO) by genomic and microsatellite analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Ikuko、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Nozaki Takahiro、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 34 ページ: -
  • DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraganglioma with High Levels of Dopamine, Dopa Decarboxylase Suppression, Dopamine β-hydroxylase Upregulation and Intra-tumoral Melanin Accumulation: A Case Report with a Literature Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Nezu Masahiro、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Tateno Toru、Takizawa Soichi、Inoue Masaharu、Mochizuki Hitoshi、Hosaka Kyoko、Chik Constance、Oyama Toshio、Omata Masao
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0743-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic evidence for reinfection with different Omicron subvariants (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Omata Masao
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 86 ページ: e61～e63
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2023.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validity of pathological diagnosis for early colorectal cancer in genetic background (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohyama H, Hirotsu Y, Amemiya K, Miura Y, Hirose S, Oyama T, Iimuro Y, Kojima Y, Mikata R, Mochizuki H, Kato N, Omata M
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 8490～8498
  • DOI: 10.1002/cam4.5596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung tropism in hospitalized patients following infection with SARS-CoV-2 variants from D614G to Omicron BA.2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Kakizaki Yumiko、Saito Akitoshi、Tsutsui Toshiharu、Hanawa Syunya、Yamaki Haruna、Ide Syuichiro、Kawaguchi Makoto、Kobayashi Hiroaki、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: Communications Medicine 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s43856-023-00261-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of genomic profiling of circulating tumor DNA in pancreaticobiliary malignancies in plasma and bile (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohyama Hiroshi、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Miura Yoshifumi、Hirose Sumio、Oyama Toshio、Iimuro Yuji、Kojima Yuichiro、Mikata Rintaro、Mochizuki Hitoshi、Kato Naoya、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancer 巻: 129 ページ: 1714～1722
  • DOI: 10.1002/cncr.34717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple IHC reveals complex MMR alternations than PCR assays: Validation by LCM and next-generation sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Amemiya Kenji、Hirotsu Yosuke、Nagakubo Yuki、Watanabe Shunsuke、Amemiya Saki、Mochizuki Hitoshi、Oyama Toshio、Kondo Tetsuo、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 11 ページ: 4479～4490
  • DOI: 10.1002/cam4.4832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular analysis of ascitic fluid cytology reflects genetic changes of malignancies of the ovary equivalent to surgically resected specimens (2022)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Takahiro、Sakamoto Ikuko、Kagami Keiko、Amemiya Kenji、Hirotsu Yosuke、Mochizuki Hitoshi、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancer Cytopathology 巻: 130 ページ: 640～649
  • DOI: 10.1002/cncy.22596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of Omicron BA.1, BA.1.1, and BA.2 sublineages by TaqMan assay consistent with whole genome analysis data (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Yosuke、Maejima Makoto、Shibusawa Masahiro、Natori Yume、Nagakubo Yuki、Hosaka Kazuhiro、Sueki Hitomi、Mochizuki Hitoshi、Tsutsui Toshiharu、Kakizaki Yumiko、Miyashita Yoshihiro、Omata Masao
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 122 ページ: 486～491
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2022.06.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of actionable mutations in cytological specimens obtained by endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration with rapid onsite evaluation in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohyama Hiroshi、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Amano Hiroyuki、Hirose Sumio、Hosoda Kenji、Oyama Toshio、Iimuro Yuji、Kojima Yuichiro、Mikata Rintaro、Mochizuki Hitoshi、Kato Naoya、Omata Masao
  • 雑誌名: Annals of Diagnostic Pathology 巻: 60 ページ: 152008～152008
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2022.152008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic profiling amplifies the utility of endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy by identifying clinically applicable druggable mutations in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohyama Hiroshi、Mikata Rintaro、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Miura Yoshifumi、Hirose Sumio、Oyama Toshio、Takano Atsushi、Iimuro Yuji、Kojima Yuichiro、Mochizuki Hitoshi、Ikeda Junichiro、Kato Naoya、Omata Masao
  • 雑誌名: Annals of Diagnostic Pathology 巻: 60 ページ: 152016～152016
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2022.152016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phakomatosis pigmentovascularis type IIb with Klippel-Trenaunay syndrome: Association with GNAQ mutation in vascular endothelial cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Minami Yoshihito、Okamoto Takashi、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Osada Atsushi、Tsukamoto Katsuhiko、Omata Masao、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: e444-e445
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16538
  • 査読あり
• [雑誌論文] TP53-positive clones are responsible for drug-tolerant persister and recurrence of HER2-positive breast cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hideki、Nakagomi Hiroshi、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Mochizuki Hitoshi、Inoue Masayuki、Kimura Ayako、Omata Masao
  • 雑誌名: Breast Cancer Research and Treatment 巻: 196 ページ: 255～266
  • DOI: 10.1007/s10549-022-06731-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep targeted sequencing of cytological tumor cells using whole genome amplification (2022)
  • 著者名/発表者名: Amemiya Kenji、Hirotsu Yosuke、Mochizuki Hitoshi、Higuchi Rumi、Nakagomi Takahiro、Goto Taichiro、Oyama Toshio、Kondo Tetsuo、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancer Cytopathology 巻: 131 ページ: 58～68
  • DOI: 10.1002/cncy.22653
  • 査読あり
• [学会発表] Genomic profile of hepatocellular carcinoma after sustained virologic response (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ohyama, Shuntaro Obi, Yoshihiko Ooka, Yosuke Hirotsu, Kenji Amemiya, Yuji Iimuro, Hitoshi Mochizuki, Naoya Kato, Masao Omata
  • 学会等名: APASL 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic profile of endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy identifies clinically applicable druggable mutations in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ohyama, Yosuke Hirotsu, Kenji Amemiya, Yoshifumi Miura, Yuichiro Kojima, Rintaro Mikata, Hitoshi Mochizuki, Naoya Kato, Masao Omata
  • 学会等名: DDW2022
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of clonality of HCC arising before and after DAA. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Amemiya, Yosuke Hirosu, Shuntaro Obi, Hitoshi Mochizuki and Masao Omata
  • 学会等名: APASL oncology 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Validation of genomic analysis and EOB-MRI (RER) (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Amemiya, Yosuke Hirosu, Shuntaro Obi, Hitoshi Mochizuki and Masao Omata
  • 学会等名: APASL oncology 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 胆膵悪性腫瘍における胆汁を用いたリキッドバイオプシー；血液との比較 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大山広、弘津陽介、雨宮健司、三浦義史、菅元泰、小山敏雄、飯室勇二、小嶋裕一郎、三方林太郎、千葉哲博、望月仁、加藤直也、小俣政男
  • 学会等名: 第42回日本分子腫瘍マーカー研究会大会
• [学会発表] Breast Cancer Panel (in house)の解析より～PIK3CAおよびTP53遺伝子変異の意義について～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込 博、井上 正行、木村 亜矢子、岡 知美、弘津 陽介、雨宮 健司、望月 仁、小俣政男
  • 学会等名: Yamanashi Cancer Forum2022
• [学会発表] 女性尿道憩室癌の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲毛 康太、松林 良祐、手塚 雅登、岸蔭 貴裕、鈴木 中、小山 敏雄、弘津 陽介、雨宮 健司
  • 学会等名: 第111回山梨地方会
• [学会発表] 摘出肺ex-vivo BALモデルを用いた遺伝子学的肺癌診断法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤 太一郎、樋口 留美、中込 貴博、弘津 陽介、雨宮 健司、小山 敏雄、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] GISTとAdditional malignanciesの遺伝子変異関連性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅川 幸子、雨宮 健司、弘津 陽介、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Gefitinibで始まった肺がん分子標的治療・当院全生存死亡確認後20年間の予後推移 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込 貴博、金 永進、佐藤 菜帆、横内 律子、樋口 留美、筒井 俊晴、柿﨑 有美子、宮下 義啓、後藤 太一郎、弘津 陽介、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Trastuzumab治療後遺残がん細胞のゲノム解析による治療選択 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込 博、渡辺 英樹、弘津 陽介、雨宮 健司、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 早期子宮体癌において低侵襲手術は再発因子となり得るか (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂本 育子、野﨑 敬博、加々美 桂子、弘津 陽介、小山 敏雄、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 肺癌リンパ節転移のphylogenic解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 樋口 留美、中込 貴博、雨宮 健司、弘津 陽介、小山 敏雄、望月 仁、後藤 太一郎、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 遺伝子情報に基づく胸腺腫に対する次世代治療の構想 (2022)
  • 著者名/発表者名: 樋口 留美、中込 貴博、雨宮 健司、弘津 陽介、小山 敏雄、望月 仁、後藤 太一郎、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 他臓器癌孤立性肺転移/原発性肺癌の分子病態学的判別法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤 太一郎、樋口 留美、中込 貴博、弘津 陽介、雨宮 健司、小山 敏雄、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Plasma由来cell-free DNAメチローム解析による肺がん患者の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込 貴博、樋口 留美、雨宮 健司、弘津 陽介、後藤 太一郎、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 卵巣癌におけるLiquid Biopsy検体の比較 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野崎 敬博、坂本 育子、松田 康佑、加々美 桂子、雨宮 健司、弘津 陽介、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] NGSを用いた腫瘍浸潤リンパ球定量法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込 貴博、樋口 留美、雨宮 健司、弘津 陽介、後藤 太一郎、小山 敏雄、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] BRCAvariantと乳がん患者の予後に関係するeventをふり返って (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込 博、岡 知美、木村 亜矢子、井上 正行、坂本 育子、弘津 陽介、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 口腔扁平苔癬におけるTCRレパトア解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西井 直人、髙川 祐希、髙橋 幸伸、津島 文彦、弘津 陽介、小山 敏雄、小俣 政男:5 原田 浩之
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 治療標的遺伝子変異探索を目指した胆汁リキッドバイオプシー (2022)
  • 著者名/発表者名: 大山 広、弘津 陽介、雨宮 健司、杉原 地平、大内 麻愉、菅 元泰、永嶌 裕樹、飯野 陽太郎、高橋 幸治、日下部 裕子、沖津 恒一郎、大野 泉、望月 仁、加藤 直也、小俣 政男
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 堅牢なCOVID-19検査体制・全ゲノム解析による院内感染制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 弘津 陽介、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] NUDT15と長期的アウトカムからみた治療抵抗性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小嶋 裕一郎、弘津 陽介、小俣 政男
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] 肝癌治療，Personalized therapyか，Tumorized therapyか (2022)
  • 著者名/発表者名: 雨宮 健司、弘津 陽介、小俣 政男
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] GISTと重複癌における遺伝子変異関連性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅川 幸子、弘津 陽介、小俣 政男、雨宮 健司、小嶋 裕一郎
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] 難治癌化する上部消化器癌に対する治療の現状 (2022)
  • 著者名/発表者名: 羽田 真朗、大森 隼人、鷹野 敦史、古屋 一茂、安留 道也、飯室 勇二、中込 博、細田 健司、小嶋 裕一郎、弘津 陽介、望月 仁、小俣 政男
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎におけるJAK阻害剤の現状 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅川 幸子、小嶋 裕一郎、弘津 陽介、村田 智祥 、安部 晃規 、中島 京子 、天野 博之、廣瀬 純穂、細田 健司、望月 仁 、小俣 政男
  • 学会等名: 第13回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [学会発表] 術後局所再発を繰り返した精索の多形型脂肪肉腫の１例: 腫瘍のゲノム解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 手塚 雅登、稲毛 康太、松林 良祐、岸蔭 貴裕、鈴木 中、小山 敏雄、弘津 陽介、小俣政男
  • 学会等名: 第205回日本泌尿器科学会信州地方会
• [学会発表] 子宮体癌の再発因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂本育子、加々美桂子、野﨑敬博、弘津陽介、雨宮健司、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 全ゲノム法を用いた超微量細胞診検体でのターゲットシーケンス (2022)
  • 著者名/発表者名: 雨宮健司、弘津陽介、望月仁、樋口留美、中込貴博、後藤太一郎、小山敏雄、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 血液を用いた肺がんスクリーニングへの挑戦-Plasma由来cell-freeDNAのメチローム解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込貴博、樋口留美、雨宮健司、弘津陽介、後藤太一郎、望月仁、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 摘出肺ex-vivoBALモデルを用いた遺伝子学的肺癌診断法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤太一郎、弘津陽介、雨宮健司、中込貴博、樋口留美、望月仁、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Gefitinibで始まった肺がん分子標的治療・全生存死亡確認後20年間の予後変遷 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込貴博、金永進、佐藤菜帆、横内律子、樋口留美、筒井俊晴、柿﨑有美子、宮下義啓、後藤太一郎、弘津陽介、望月仁、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 胃癌に対する周術期化学療法を介した時間横断的遺伝子解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池亀昂、大森隼人、羽田真朗、渡邊英樹、鷹野敦史、木村亜矢子、井上正行、古屋一茂、安留道也、宮坂芳明、飯室勇二、中込博、雨宮健司、弘津陽介、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] SVR後発症のHCV関連肝癌治療における肝切除の優位性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 飯室勇二、鷹野敦史、雨宮健司、弘津陽介、望月仁、小尾俊太郎、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 全がん登録データを活用した免疫療法による予後の臓器横断的リアルワールドデータ (2022)
  • 著者名/発表者名: 長久保由貴、佐藤菜帆、横内律子、雨宮健司、弘津陽介、望月仁、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 卵巣癌におけるPARP阻害剤投与例のゲノムプロファイル (2022)
  • 著者名/発表者名: 野崎敬博、坂本育子、松田康佑、加々美桂子、雨宮健司、弘津陽介、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 術後肺癌の予後とリンパ節転移の進化系統樹の関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 樋口留美、中込貴博、雨宮健司、弘津陽介、小山敏雄、望月仁、後藤太一郎、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] BRCA病的バリアントを有する乳がん患者の予後に関係するeventをふり返って (2022)
  • 著者名/発表者名: 中込博、井上正行、木村亜矢子、岡知子、坂本育子、弘津陽介、雨宮健司、望月仁小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] オンコマインDxターゲットテストの成否を決める要因として核酸品質の評価が重要である (2022)
  • 著者名/発表者名: 弘津陽介、長久保由貴、雨宮健司、望月仁、小俣政男
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/11235813
• [備考] 山梨県立中央病院ゲノム解析センター
  • URL: https://www.ych.pref.yamanashi.jp/department02/3639/