心不全の分子機序解明と新規治療法開発を目指したエピゲノム・転写制御回路の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03673
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• 研究分担者: 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477) ; 元木 博彦 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (50532058) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 心不全 / 転写因子 / エピゲノム / 遺伝子

研究実績の概要

本年度は、近年独自に得た新規知見を基に、複合的プロジェクトとして以下の研究を行った。
1. 心筋機能低下におけるCaMK-NRSF-GalphaO circuitの意義の解明。NRSF心筋特異的ノックアウトマウス(NRSF CKO)、以前報告した優性抑制変異NRSF過剰発現マウス(dnNRSF-Tg)を用いた解析により心機能低下におけるGNAO1の意義を新規に見出し、複数の心不全モデルマウスと、GNAO1ノックアウトマウスとの交配やGNAO1心筋特異的過剰発現マウスの解析を通して、その意義と分子機序を解明し、その成果を論文として投稿した（リバイス中）。
2. ヒストン脱アセチル化酵素HDAC1/2を介したCaMK-NRSF転写経路とNotch-Hrt2転写経路のクロストークとその心筋リモデリングにおける意義の解明。心筋特異的誘導性HDAC1/2ダブルノックアウト（HDAC1/2 icKO）、NRSF 心筋特異的誘導性ノックアウトマウス、Hrt2心筋特異的誘導性ノックアウトマウスをそれぞれ作成し、その心臓の表現型および遺伝子発現解析、エピゲノム解析を行った。
3.受容体活性化型カルシウムチャネルTRPC3/6の新規病的心筋リモデリング予防・治療標的としての意義の解明。　複数の心不全モデル（dnNRSF-Tg、圧負荷心不全モデル、troponin I変異DCMモデル、ラミン変異ラットDCMモデル）においてTRPC6あるいはTRPC3ノックアウト、およびTRPC3/6阻害薬の心筋リモデリングや生存率に対する効果を解析した。
4.エピゲノム制御因子LSD1、G9aの心筋恒常性維持における意義の解明。LSD1およびG9aの心筋特異的ノックアウトマウスの表現型解析、遺伝子発現解析を継続した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記のように、当初予定していた複数の遺伝子改変モデルの解析を行い、興味深い結果を得ており、現在その分子機序を中心に更なる詳細な解析を進めることができている。加えて一部のデータは論文にまとめ投稿中である。

今後の研究の推進方策

1.心筋機能低下におけるCaMK-NRSF-GNAO1 circuitの役割と新規心不全治療標的としての意義の解明。心機能低下におけるGNAO1の意義とその分子機序としてL型カルシウムチャネル活性局在変化が関与することを明らかにし、論文投稿中である。今後はGNAO1がL型カルシウムチャネル活性局在変化を引き起こす詳細なメカニズムの解明を行い、さらなる治療介入点の同定を目指す。
2.HDAC1/2を介したCaMK-NRSF転写経路とNotch-Hrt2転写経路のクロストークとその心筋リモデリングにおける意義の解明。HDAC1/2 icKOが心不全を呈する機序として、その遺伝子発現解析からHDAC1/2の重要なパートナー分子として見出した二つの分子、NRSFとHrt2に関して、それぞれの心筋特異的誘導性ノックアウトマウスを作成しており、これらのマウスの心臓の表現型のさらなる解析と遺伝子発現解析、エピゲノム解析を継続する。
3.受容体活性化型カルシウムチャネルTRPC3/6の新規病的心筋リモデリング予防・治療標的としての意義の解明。本年度TRPC3 KOおよびTRPC6 KOが心不全モデルであるdnNRSF-Tgの生存率を改善する結果を得た。今後はその分子機序の詳細を解析し、加えてTRPC6/3阻害薬であるL862を投与して同様の結果が得られるかを確認する。また圧負荷心不全モデルマウス、ラットラミン変異モデル（DCMモデル）に対してもL862の投与を行っており、その表現型と分子機序の解析を継続する。
4.心筋特異的コンディショナルノックアウトマウスを用いたエピゲノム制御因子LSD1、G9aの心筋恒常性維持における意義の解明。LSD1およびG9aの心筋特異的ノックアウトマウスを作製しその表現型解析を進めており、今後もその解析を継続する。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas/Michigan State University/University of Michigan(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Texas/Michigan State University/University of Michigan
• [国際共同研究] King’s College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King’s College London
• [国際共同研究] Max-Planck-Institute(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Max-Planck-Institute
• [雑誌論文] Impact of nutritional index on long-term outcomes of elderly patients with coronary artery disease: sub-analysis of the SHINANO 5 year registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruyama S, Ebisawa S, Miura T, Yui H, Kashiwagi D, Nagae A, Sakai T, Kato T, Saigusa T, Okada A, Motoki H, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 36 ページ: 7-13
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01659-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early vascular response of ultra-thin bioresorbable polymer sirolimus-eluting stents assessed by optical frequency domain imaging: the EVALUATION study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Ueki Y, Senda K, Otagiri K, Tachibana T, Saigusa T, Ebisawa S, Motoki H, Ikeda U, Kuwahara K
  • 雑誌名: Cardiovasc Interv Ther. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12928-020-00689-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic usefulness of residual SYNTAX score combined with clinical factors for patients with acute coronary syndrome who underwent percutaneous coronary intervention from the SHINANO Registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi D, Ebisawa S, Yui H, Maruyama S, Nagae A, Sakai T, Kato T, Saigusa T, Okada A, Motoki H, Kuwahara K
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 36 ページ: 170-179
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01680-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful bailout of stent graft stuck in stent occlusion lesion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Nagae A, Sakai T, Saigusa T, Ebisawa S, Kuwahara K
  • 雑誌名: Cardiovasc Interv Ther 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12928-020-00695-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of Spatially-Controlled Vasospasm by Sympathetic Nerve-Mediated ROCK Activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Imanishi A, Ichise H, Fan C, Nakagawa Y, Kuwahara K, Sumiyama K, Matsuda M, Terai K.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 191 ページ: 194-203
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.09.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safe and effective transvenous lead extraction for elderly patients utilizing non-laser and laser tools: a single-center experience in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada A, Tabata H, Shoda M, Shoin W, Kobayashi H, Okano T, Yoshie K, Kato K, Saigusa T, Ebisawa S, Motoki H, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 36 ページ: 882-889
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01761-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient Journey and Disease-Related Burden in Japanese Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Mixed Methods Study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Aoki T, Motoki H, Wakita T, Onishi Y, Watanabe-Fujinuma E, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Value Health Reg Issues. 巻: 24 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.vhri.2020.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the Prognosis of Ankle-brachial Index Improvement One Year Following Endovascular Therapy in Patients with Peripheral Artery Disease: Data from the I-PAD NAGANO Registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Senda K, Miura T, Kato T, Kanzaki Y, Abe N, Yokota D, Yanagisawa T, Okina Y, Wakabayashi T, Oyama Y, Karube K, Itagaki T, Yoda H, Shoin K, Oguchi Y, Aizawa K, Suzuki C, Kuwahara K; I-PAD NAGANO registry investigators.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6117-20.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of diastolic blood pressure in patients with heart failure with preserved ejection fraction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fuchida A, Suzuki S, Motoki H, Kanzaki Y, Maruyama T, Hashizume N, Kozuka A, Yahikozawa K, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01788-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum cholinesterase as a prognostic biomarker for acute heart failure. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiba M, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Seko Y, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T.
  • 雑誌名: Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1093/ehjacc/zuaa043.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of reduction in left atrial size during a follow-up of heart failure: an observational study (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiba M, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Seko Y, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T; KCHF Study Investigators
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 ページ: e044409.
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-044409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful hot balloon ablation for focal atrial tachycardia derived from the left superior pulmonary vein antrum. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tabata H, Okada A, Kobayashi H, Shoin W, Okano T, Yoshie K, Motoki H, Shoda M, Kuwahara K
  • 雑誌名: J Arrhythm 巻: 36 ページ: 368-370
  • DOI: 10.1002/joa3.12313.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium-Glucose Cotransporter-2 inhibitors are potential therapeutic agents for treatment of non-diabetic heart failure patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kuwahara K
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 76 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.03.009.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rationale and Design of the EMPYREAN Study: Investigation on the Effect of Empagliflozin on Cardiac Sympathetic and Parasympathetic Nerve Activity in Japanese Patients with Type 2 Diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Motoki H, Masuda I, Yasuno S, Oba K, Shoin W, Usami S, Saito Y, Waki M, Komatsu M, Ueshima K, Nakagawa Y, Son C, Yonemitsu S, Hiramitsu S, Konda M, Onishi K, Kuwahara K.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 7 ページ: 3134-3141
  • DOI: 10.1002/ehf2.12825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of changes in body mass index after percutaneous coronary intervention on long-term outcomes in patients with coronary artery disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yui H, Ebisawa S, Miura T, Nakamura C, Maruyama S, Kashiwagi D, Nagae A, Sakai T, Kato T, Saigusa T, Okada A, Motoki H, Kuwahara K
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 35 ページ: 1657-1663
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01648-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of mineralocorticoid receptor antagonist in patients with heart failure with preserved ejection fraction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Motoki H, Kanzaki Y, Maruyama T, Hashizume N, Kozuka A, Yahikozawa K, Kuwahara K.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 7 ページ: :2752-2761
  • DOI: 10.1002/ehf2.12867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased predominance of the matured ventricular subtype in embryonic stem cell-derived cardiomyocytes in vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichimura H, Kadota S, Kashihara T, Yamada M, Ito K, Kobayashi H, Tanaka Y, Shiba N, Chuma S, Tohyama S, Seto T, Okada K, Kuwahara K, Shiba Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 11883
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68373-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex differences in patients with acute decompensated heart failure in Japan: observation from the KCHF registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Kato T, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Kawato M, Seko Y, Toyofuku M, Furukawa Y, Nakagawa Y, Ando K, Kadota K, Shizuta S, Ono K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T, et al.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: 7 ページ: 2485-2493
  • DOI: 10.1002/ehf2.12815
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of left ventricular ejection fraction on the effect of renin-angiotensin system blockers after an episode of acute heart failure: From the KCHF Registry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Tamaki Y, Morimoto T, Yaku H, Yamamoto E, Inuzuka Y, Ozasa N, Kitai T, Nagao K, Sato Y, Kondo H, Tamura T, Nakagawa Y, Kuwahara K, Kato T, Kimura T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0239100
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0239100.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between body mass index and prognosis of patients hospitalized with heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Yamashita Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Nagao K, Kawai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 16663
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73640-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Dapagliflozin in DAPA-HF According to Background Glucose-Lowering Therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, DeMets DL, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Langkilde AM, Martinez FA, Sabatine MS, Solomon SD, McMurray JJV, et al; DAPA-HF Investigators and Committees
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 43 ページ: 2878-2881
  • DOI: 10.2337/dc20-1402
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardio-renal and cardio-hepatic interactions predict cardiovascular events in elderly patients with heart failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Okano T, Motoki H, Minamisawa M, Kimura K, Kanai M, Yoshie K, Higuchi S, Saigusa T, Ebisawa S, Okada A, Shoda M, Kuwahara K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0241003.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] "Alpha"-Looped Broken Pacemaker Lead Inside the Heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tabata H, Okada A, Kobayashi H, Shoin W, Okano T, Yoshie K, Motoki H, Shoda M, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 85 ページ: 77.
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of an increase in serum albumin levels with positive 1-year outcomes in acute decompensated heart failure: A cohort study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Kato M, Takahashi M, Jinnai T, Ikeda T, Nagao K, Kawai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Kawato M, Seko Y, Shiba M, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0243818
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243818.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-reactive protein at discharge and 1-year mortality in hospitalised patients with acute decompensated heart failure: an observational study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Yamamoto E, Kuwahara K, Ozasa N, Sato Y, Kimura T, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open. 巻: 10 ページ: e041068.
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-041068.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rationale and Design of Therapeutic Angiogenesis by Cell Transplantation Using Adipose-Derived Regenerative Cells in Patients With Critical Limb Ischemia - TACT-ADRC Multicenter Trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Kondo K, Fukumoto Y, Takamura M, Inoue T, Nagata T, Akashi YJ, Yamada Y, Kuwahara K, Kobayashi Y, Shibata R, Murohara T; TACT-ADRC Multicenter Trial Group.
  • 雑誌名: Circ Rep 巻: 2 ページ: 531-535
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-20-0055.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TRPC6/3 are Potential Therapeutic Targets for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Why are They Effective?: Mechanisms Underlying Novel Therapeutic Agents for Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Heart Failure and Diabetes: Clinical Relevance and Perspectives in the Prevention and Treatment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Implication of Natriuretic Peptides in Cardio-Renal Interactions (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Sacubitril Valsartan in the Treatment of Heart Failure: From the Basic to the Clinical Perspectives (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of Polypharmacy on Adherence and Prognosis in Patients with Acute Decompensated Heart Failure: From CURE-HF Registry (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanai M, Motoki H, Okano T, Kimura K, Minamisawa M, Yoshie K, Kato T, Saigusa T, Ebisawa S, Okada A, Kuwahara K.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Gender Difference in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Clinical Profiles, Examinations, and Prognosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Motoki H, Minamisawa M, Kimura K, kanai M, Saigusa T, Ebisawa S, Yoshie K, Okada A, Kuwahara K
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Impact of Polyparmacy on Adherence and Prognosis in Patients with Acute Decompensated Heart Failure: From CURE-HF Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Motoki H, Yamaguchi R, Okano T, Kimura K, Minamisawa M, Yoshie K, Kato T, Saigusa T, Ebisawa S, Okada A, Kuwahara K.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病と心不全予防を兼ねるSGLT2阻害薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The Impact of Multiple Medications on Long-term Prognosis in Patients with Acute Decompensated HF-insights from the KCHF Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozasa N, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Yamamoto E, Inuzuka Y, Tamaki Y, Yoshikawa Y, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 心不全診療の現状と課題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第147回日本内科学会信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい心不全治療薬(SGLT2i、ARNI、Ivabradin)は何をよりどころにして処方すべきか． (2020)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel players in Ca2＋ -dependent signaling pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: CVMW2020
  • 招待講演
• [図書] Encyclopedia of Molecular Pharmacology (Editors: Stefan Offermanns and Walter Rosenthal) (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara
  • 総ページ数: 1510
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-3-030-57400-0
• [備考] 信州大学医学部循環器内科 ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/doctor/zouki/i-oreg/cardiovascular/