心不全の分子機序解明と新規治療法開発を目指したエピゲノム・転写制御回路の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03673
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• 研究分担者: 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477) ; 元木 博彦 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (50532058) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 心不全 / 転写因子 / エピゲノム / 遺伝子

研究実績の概要

本年度は、昨年度に得た知見を基に、複合的プロジェクトとして以下の研究を継続して行った。
1. 心筋機能低下におけるCaMK-NRSF-GalphaO circuitの意義の解明。NRSF心筋特異的ノックアウトマウス(NRSF CKO)、優性抑制変異NRSF過剰発現マウス(dnNRSF-Tg)を用いた解析により心機能低下におけるGNAO1の意義を新規に見出し、その意義と分子機序を解明し、その成果をCirc Res誌に発表し（Inazumi H, Kuwahara K, et al. Circ Res 130:234-248.2022）、また引き続きGNAO1の下流のシグナルについて検索を行った。
2. ヒストン脱アセチル化酵素HDAC1/2を介したCaMK-NRSF転写経路とNotch-Hrt2転写経路のクロストークとその心筋リモデリングにおける意義の解明。心筋特異的誘導性HDAC1/2ダブルノックアウト（HDAC1/2 icKO）、NRSF 心筋特異的誘導性ノックアウトマウス、Hrt2心筋特異的誘導性ノックアウトマウスの心臓の表現型および遺伝子発現解析、エピゲノム解析を継続した。
3.受容体活性化型カルシウムチャネルTRPC3/6の新規病的心筋リモデリング予防・治療標的としての意義の解明。　複数の心不全モデル（dnNRSF-Tg、圧負荷心不全モデル、troponin I変異DCMモデル、ラミン変異ラットDCMモデル）においてTRPC6あるいはTRPC3ノックアウト、およびTRPC3/6阻害薬の心筋リモデリングや生存率に対する効果の解析を継続した。
4.エピゲノム制御因子LSD1、G9aの心筋恒常性維持における意義の解明。LSD1およびG9aの心筋特異的ノックアウトマウスの表現型解析、遺伝子発現解析を継続した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究成果の一部をCirc Resに発表するなど研究の進捗状況はおおむね予定通りである。

今後の研究の推進方策

1.心筋機能低下におけるCaMK-NRSF-GalphaO circuitの役割と新規心不全治療標的としての意義の解明。心機能低下におけるGNAO1の意義とその分子機序としてL型カルシウムチャネル活性局在変化が関与することを明らかにた。今後はGNAO1がL型カルシウムチャネル活性局在変化を引き起こす詳細なメカニズムの解明を行い、さらなる治療介入点の同定を目指す。
2.HDAC1/2を介したCaMK-NRSF転写経路とNotch-Hrt2転写経路のクロストークとその心筋リモデリングにおける意義の解明。HDAC1/2 icKOが心不全を呈する機序として、その遺伝子発現解析からHDAC1/2の重要なパートナー分子として見出した二つの分子、NRSFとHrt2に関して、それぞれの心筋特異的誘導性ノックアウトマウスを作成しており、これらのマウスの心臓の表現型のさらなる解析と遺伝子発現解析、エピゲノム解析を継続する。
3.受容体活性化型カルシウムチャネルTRPC3/6の新規病的心筋リモデリング予防・治療標的としての意義の解明。本年度TRPC3 KOおよびTRPC6 KOが心不全モデルであるdnNRSF-Tgの生存率を改善する結果を得た。今後はその分子機序の詳細を解析し、加えてTRPC6/3阻害薬であるL862を投与して同様の結果が得られるかを確認する。また圧負荷心不全モデルマウス、ラットラミン変異モデル（DCMモデル）に対してもL862の投与を行い、興味深い結果をプレリミナリーに得ており、その表現型と分子機序の解析を継続する。
4.心筋特異的コンディショナルノックアウトマウスを用いたエピゲノム制御因子LSD1、G9aの心筋恒常性維持における意義の解明。LSD1およびG9aの心筋特異的ノックアウトマウスを作製しその表現型解析を進めており、今後もその解析を継続する。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas/University of Michigan(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Texas/University of Michigan
• [国際共同研究] King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College London
• [雑誌論文] NRSF-GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca2+ Homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Numaga-Tomita T, Kashihara T, Nakada T, Kurebayashi N, Oya M, Nonaka M, Sugihara M, Kinoshita H, Moriuchi K, Yanagisawa H, Nishikimi T, Motoki H, Yamada M, Morimoto S, Otsu K, Mortensen RM, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 130 ページ: 234-248
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318898.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Current use of inotropes according to initial blood pressure and peripheral perfusion in the treatment of congestive heart failure: findings from a multicentre observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Kato T, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Tamaki Y, Kuwahara K, Ozasa N, Kimura T, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 12 ページ: e053254
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-053254.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coronary angiography in patients with acute heart failure: from the KCHF registry. (2022)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Kishimori T, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Yamashita Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Nagao K, Kawai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: 9 ページ: 531-544
  • DOI: 10.1002/ehf2.13716.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Newly Diagnosed Infection After Admission for Acute Heart Failure: From the KCHF Registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Yamashita Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Nagao K, Jinnai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 10 ページ: e023256
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.023256.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ischemic Stroke in Acute Decompensated Heart Failure: From the KCHF Registry. . (2021)
  • 著者名/発表者名: Iguchi M, Kato T, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Kuwahara K, Kimura T, et al
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 10 ページ: e022525
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.022525.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leadless cardiac pacemaker implantations after infected pacemaker system removals in octogenarians (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi S, Okada A, Shoda M, Yagishita D, Saito S, Kanai M, Kataoka S, Yazaki K, Tabata H, Kobayashi H, Shoin W, Okano T, Yoshie K, Ejima K, Kuwahara K, Hagiwara N.J
  • 雑誌名: Geriatr Cardiol 巻: 18 ページ: 505-513
  • DOI: 10.11909/j.issn.1671-5411.2021.07.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved and new-onset anemia during follow-up in patients with acute decompensated heart failure: Characteristics and outcomes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T;
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e26892
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000026892.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk Factors and Clinical Outcomes of Nonhome Discharge in Patients With Acute Decompensated Heart Failure: An Observational Study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Washida K, Kato T, Ozasa N, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Seko Y, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 10 ページ: e020292
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.020292.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammation-based assessment for the risk stratification of mortality in patients with heart failure. (2021)
  • 著者名/発表者名: Itagaki T, Motoki H, Otagiri K, Machida K, Takeuchi T, Kanai M, Kimura K, Higuchi S, Minamisawa M, Kitabayashi H, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 14989
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94525-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lower In-Hospital Mortality With Beta-Blocker Use at Admission in Patients With Acute Decompensated Heart Failure. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Ozasa N, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Miyake M, Kondo H, Tamura T, Kitai T, Iguchi M, Nagao K, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Kawato M, Toyofuku M, Sato Y, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kato T, Kimura T
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 10 ページ: e020012
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.020012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive Value of Abdominal Fat Distribution on Coronary Artery Disease Severity Stratified by Computed Tomography-Derived SYNTAX Score. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otagiri K, Machida K, Itagaki T, Takeuchi T, Tsujinaka Y, Yui H, Nakamura C, Sakai T, Kato T, Saigusa T, Ebisawa S, Motoki H, Kuwahara K, Kitabayashi H
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 150 ページ: Am J Cardiol
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.03.035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A decrease in tricuspid regurgitation pressure gradient associates with favorable outcome in patients with heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 8 ページ: 2826-2836
  • DOI: 10.1002/ehf2.13355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The natriuretic peptide system in heart failure: Diagnostic and therapeutic implications. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 巻: 227 ページ: 107863
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.107863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NRSF-GNAO1 Transcriptional Circuit Plays a Pivotal Role in Regulating Cardiac Ca2+ Homeostasis and Function. (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Natriuretic Peptides Revisited. (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 高血圧治療ガイドライン2019からみる心血管病予防を見据えた血圧管理 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第94回日本産業衛生学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管病におけるナトリウム利尿ペプチドの意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第50回日本心脈管作動物質学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全診療におけるARNIの意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第25回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心腎連関におけるARNIの意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [図書] Encyclopedia of Molecular Pharmacology (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kuwahara K.
  • 総ページ数: NA
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-3-030-57400-0
• [備考] 信州大学医学部循環器内科
  • URL: https://shinshu-junkanki.jp/
• [産業財産権] 特許権 (2021)
  • 発明者名: 桑原宏一郎
  • 権利者名: 桑原宏一郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: K20210163 7455 06562021JP