心不全の分子機序解明と新規治療法開発を目指したエピゲノム・転写制御回路の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03673
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• 研究分担者: 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477) ; 元木 博彦 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (50532058) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 心不全 / 転写因子 / エピゲノム / 遺伝子

研究実績の概要

1. 心筋機能低下におけるCaMK-NRSF-GalphaO circuitの意義の解明。昨年度までに、NRSF心筋特異的ノックアウトマウス、優性抑制変異NRSF過剰発現マウスを用いた解析で心機能低下におけるGNAO1発現亢進の病的意義を新規に見出し、GNAO1ノックアウトマウスやGNAO1心筋特異的過剰発現マウスを用いてその意義と分子機序を解明し、成果をCirc Res誌（IF:23.2）に発表した（Inazumi H, et al. Circ Res 130:234-248.2022）本年度は、GNAO1遺伝子改変マウスの解析によるGNAO1の下流シグナル探索を行うと共に、GNAO1を標的とした新規核酸医薬の開発に着手した。
2. ヒストン脱アセチル化酵素HDAC1/2を介したCaMK-NRSF転写経路とNotch-Hrt2転写経路のクロストークとその心筋リモデリングにおける意義の解明。心筋特異的誘導性HDAC1/2、NRSF 、Hrt2それぞれの心筋特異的誘導性ノックアウトマウスの心臓の表現型および遺伝子発現解析、エピゲノム解析を継続した。
3.受容体活性化型カルシウムチャネルTRPC3/6の新規病的心筋リモデリング予防・治療標的としての意義の解明。複数の心不全モデルにおいてTRPC6、TRPC3ノックアウト、およびTRPC3/6阻害薬の効果の解析を継続した。また共同研究にてTRPC6活性化がβアドレナリンシグナル増強を介して急性心不全時の心機能維持に寄与することを見出し、Nature communicationに発表した（Oda S, et al . Nat Commun.13(1):6374.2022）。
4. LSD1、G9aの心筋恒常性維持における意義の解明。LSD1およびG9aの心筋特異的ノックアウトマウスの表現型解析、遺伝子発現解析を継続した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas/University of Michigan(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Texas/University of Michigan
• [国際共同研究] King’s College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King’s College London
• [雑誌論文] Tricuspid regurgitation in elderly patients with acute heart failure: insights from the KCHF registry. (2023)
  • 著者名/発表者名: Obayashi Y, Kato T, Kuwahara K, Ozasa N, Kimura T, et al.; KCHF Study Investigators.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/ehf2.14348.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of a multipurpose catheter for transvenous extraction of old broken leads: A novel technique for fragile leads. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okada A, Higuchi S, Shoda M, Tabata H, Kataoka S, Shoin W, Kobayashi H, Okano T, Yoshie K, Kato K, Saigusa T, Ebisawa S, Motoki H, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2023.03.209.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between changes in loop diuretic dose and outcomes in acute heart failure. (2023)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Yamashita Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Nagao K, Kawai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T; KCHF Study Investigators.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/ehf2.14338.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Value of the Severity of Clinical Congestion in Patients Hospitalized for Decompensated Heart Failure: Findings From the Japanese KCHF Registry. (2023)
  • 著者名/発表者名: Aida K, Nagao K, Kato T, Yaku H, Morimoto T, Kuwahara K, Ozasa N, Kimura T, et al.
  • 雑誌名: J Card Fail. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2023.01.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of intravenous heparin administration with in-hospital clinical outcomes among hospitalized patients with acute heart failure. (2023)
  • 著者名/発表者名: 11.Hamatani Y, Kato T, Morimoto T, Iguchi M, Yaku H, Inuzuka Y, Kitai T, Nagao K, Tamaki Y, Yamamoto E, Ozasa N, Yamashita Y, Abe M, Sato Y, Kuwahara K, Akao M, Kimura T; KCHF Registry investigators.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.11.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracoronary transplantation of pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes Inefficient procedure for cardiac regeneration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Tohyama S, Kanazawa H, Ichimura H, Chino S, Tanaka Y, Suzuki Y, Zhao J, Shiba N, Kadota S, Narita K, Naito T, Seto T, Kuwahara K, Shiba Y, Fukuda K.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 174 ページ: 77-87
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2022.11.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through β-adrenoceptors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y, Nishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M, Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata R, Iribe G, Mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 ページ: 6374
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34194-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRSF/REST-Mediated Epigenomic Regulation in the Heart: Transcriptional Control of Natriuretic Peptides and Beyond. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi H, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Biology (Basel). 巻: 11 ページ: 1197
  • DOI: 10.3390/biology11081197.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insomnia in patients with acute heart failure: from the KCHF registry. (2022)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Yamamoto E, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yoshikawa Y, Yamashita Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Nagao K, Kawai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T; KCHF Study Investigators.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 9 ページ: 2988-2996
  • DOI: 10.1002/ehf2.14025.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Left atrial reverse remodeling improves risk stratification in patients with heart failure with recovered ejection fraction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiba M, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Seko Y, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 ページ: 4473
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08630-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Public assistance in patients with acute heart failure: a report from the KCHF registry. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Kato T, Morimoto T, Taniguchi R, Yaku H, Kuwahara K, Ozasa N, Sato Y, Kimura T, et al.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: 9 ページ: 1920-1930
  • DOI: 10.1002/ehf2.13898.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TRPC3/6チャネルと肺高血圧症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第52回日本心脈管作動物質学会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病合併高血圧患者の治療戦略～EAGLE-DH試験を含めて～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全患者における内服種類数の予後への影響（CURE-HFレジストリー） (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井将史、元木博彦、岡野孝弘、木村和広、南澤匡俊、吉江幸司、加藤太門、三枝達也、海老澤聡一朗、桑原宏一郎．
  • 学会等名: 第119回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 心臓サルコイドーシスにおける診療の現状と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第42回日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第26回日本心血管内分泌代謝学会学術総会(CVEM2022)
  • 招待講演
• [学会発表] Significance of renal anemia management in cardiovascular diseases -Expectations for HIF-PHIs - (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 学会等名: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension(ISH2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NRSF-regulated epigenomic circuit maintains normal Ca2+ homeostasis and cardiac function (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会
• [学会発表] Current status of pharmacological therapy in chronic heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性心不全・腎臓病の新展開～フォシーガに対する期待～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 信州大学医学部循環器内科
  • URL: https://shinshu-junkanki.jp/
• [産業財産権] 特許権 (2022)
  • 発明者名: 山口正樹、桑原宏一郎、南澤匡俊
  • 権利者名: 山口正樹、桑原宏一郎、南澤匡俊
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-180727