腸内細菌由来のメッセージ物質の機能解明と循環器疾患との関連解明研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03676
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 平田 健一 神戸大学, 医学研究科, 教授 (20283880)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腸内細菌 / メッセージ物質 / 循環器疾患 / LPS / OMV

研究実績の概要

本研究の目的は、循環器疾患と腸内細菌叢との関連調査研究の中で注目することになった腸内グラム陰性桿菌由来の『リポ多糖(lipopolysaccharide; LPS)』と『外膜小胞(Outer membrane vesicles; OMVs)』が持つ生体作用を解明し、疾患発症との関連を探究する事である。腸内細菌から①LPS と②外膜小胞 を独自に単離し、その機能や体内動態を明らかとする。加えて③腸管内のLPSや外膜小胞が遠隔臓器である心・血管に与える影響をマウスを用いて検証する。
これまでに、腸内細菌由来のLPSとOMVsに関して、普通の条件下でマウスに経口や経腸投与しても、ほとんど腸管から血液中への移行しないことが判明した。特にOMVに関して、細菌OMVs由来の20数塩基のmiRNA、smallRNAのRNAシーケンスを実施して、すでに公開されたヒト血中のmiRNAのシーケンスデータ中に、我々が遺伝子解析した菌由来miRNAの存在を検証したが、検出できなかった。以上の解析からも、腸管内細菌の産生するOMVが、宿主の血液中に移行して生体作用を示すとう仮説は否定的であった。
LPSに関しては、腸管内の糞便の活性に比較して、血液中の活性は10万分の1程度であるが、LPSの血中濃度は高脂肪食摂取で上昇することが確認できており、油成分吸収の際のカイロミクロンを介した吸収が想定された。
今年度は、LPS腹腔内投与がどのように動脈硬化の増悪につながるのかを、動物実験で解明した。マウスにLPSを腹腔内投与すると、数日遅れて動脈硬化巣に好中球のネットーシス(NETs)が観察され、マクロファージからのケモカインの産生の増加も関連して、炎症を増悪し、動脈硬化が増悪する機序が解明できた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Depletion of Foxp3+ regulatory T cells augments CD4+ T cell immune responses in atherosclerosis-prone hypercholesterolemic mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K, Sasaki N, Amin HZ, Tanaka T, Horibe S, Yamashita T, Hirata K, Rikitake Y.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 8 ページ: e09981
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e09981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural differences in bacterial lipopolysaccharides determine atherosclerotic plaque progression by regulating the accumulation of neutrophils. (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Yamashita T, Yoshida N, Emoto T, Takeda S, Tabata T, Shinohara M, Kishino S, Sugiyama Y, Kitamura N, Yamamoto H, Takaya T, Ogawa J, Hirata K
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 358 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut Microbiota Influence the Development of Abdominal Aortic Aneurysm by Suppressing Macrophage Accumulation in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinohara R, Nakashima H, Emoto T, Yamashita T, Saito Y, Yoshida N, Inoue T, Yamanaka K, Okada K, Hirata K
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 79 ページ: 2821-2829
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microbiomeと心血管系疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也, 吉田 尚史, 平田 健一
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 66 ページ: 1346-1351
  • DOI: 10.11477/mf.1542203170
• [雑誌論文] 腸内細菌と循環器疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也, 平田 健一
  • 雑誌名: 循環器専門医 巻: 31 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1253/jjcsc.31.0_63
• [学会発表] 腸内細菌を除去すると、脾臓での単球を減らし、大動脈瘤の発生を抑制する。 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠原涼平, 江本拓央, 吉田尚史, 斉藤克寛, 山下智也, 平田健一
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Structural Differences in Bacterial LPS Determine Atherosclerotic Progression in Mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: 斉藤克寛, 吉田尚史, 江本拓央, 篠原正和, 山下智也, 平田健一
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [図書] 心臓 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山下智也, 江本拓央, 平田健一
  • 総ページ数: 72
  • 出版者: 日本医学出版
• [図書] ICUとCCU (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也, 江本 拓央, 斉藤 克寛, 吉田 尚史, 平田 健一
  • 総ページ数: 62
  • 出版者: 医学図書出版
  • ISBN: 978-4-86517-511-0
• [図書] 改訂版 もっとよくわかる！腸内細菌叢 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也、福田 真嗣（他）
  • 総ページ数: 195
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2211-5