| 研究課題/領域番号 |
20H03678
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628)
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| 研究分担者 |
矢田 浩崇 国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学三田病院, 教授 (60338051)
伊藤 章吾 久留米大学, 医学部, 助教 (60647808)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 心不全 |
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| 研究実績の概要 |
重症心不全患者は世界中で増えているが、有効な内科的治療法は限られている。心臓は全身に血液を送る左心室と、肺に血液を送る右心室に分かれるが、これまでは心不全における重要性は左心室が中心と考えられてきた。右心不全は右心室の絶対的／相対的収縮不全や拡張障害に伴う拍出不全であり、全身の鬱血、肝障害、腎障害など様々な臓器障害を生じる。右心不全は肺高血圧症などの純粋な右心不全疾患の予後と相関する重要な因子であることは広く知られていたが、さらに右心不全はあらゆる左心不全に続発して発症し左心不全の予後を規定する重要な因子でもあることも知られてきた。しかし右心不全を焦点に当てた研究は進んでおらず特異的な治療方法も皆無である。
本研究では右心不全の発症機序の解明と治療方法の開発を目的とする。まず右心室と左心室の分子生物学的な差異に焦点をあて、マウス右心室、左心室、心室中隔を各々分取し、網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、右心室や左心室には、各々特徴的な遺伝子発現を呈していた。さらにgene ontology解析等を行い、右心室の特徴を定義している分子生物学的・細胞生物学的機能に着目した。その結果、免疫に関わる経路が右心室で特徴的に活性化していることが示唆された。同経路の右心不全における役割を明らかにするために、マウス右心不全モデルを作成することとした。肺動脈主幹部に狭窄手術を行うことにより右心室に特異的に圧負荷をかけることで、術後約1～2週間で右心不全に至るモデルになることを確認した。同モデルにおいて、右心不全において先述の経路はさらに活性化することを見出し、同経路が右心不全発症・増悪に関与していることが想定された。同経路のin vivoにおける役割を明らかにするために、同経路に関わる各種分子のノックアウトマウスを作成し機能解析を行ってきた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では右心不全の発症機序の解明と治療方法の開発を目的としている。右心室と左心室の分子生物学的な差異に焦点を絞り、マウス右心室、左心室、心室中隔を各々分取し、網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、右心室や左心室には、各々特徴的な遺伝子発現を呈しており、右心室や左心室は同一の機能ではなく、固有の機能を有していることが示唆された。さらにgene ontology解析等を行い、右心室の特徴を定義している分子生物学的・細胞生物学的機能に着目した。その結果、免疫に関わる経路が右心室で特徴的に活性化していることが示唆された。同経路の右心不全における役割を明らかにするため、マウス右心不全モデルを作成することとした。直視下で肺動脈主幹部に狭窄手術を行うことにより、右心室に圧負荷をかけることで、術後約1～2週間で右心不全に至るモデルになることを確認した。同モデルを用いることで、右心不全において先述の経路はさらに活性化することを見出し、同経路が右心不全発症・増悪に関与していることが想定された。現在は、同経路に関わる分子のノックアウトマウスを作成しており、同分子の右心不全における重要性を見出しており、当初の予定通り順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、各種ノックアウトマウスを用いた右心不全モデルを用いて、詳細な機能解析を行う予定である。現在は候補となる経路に関わる分子の全身ノックアウトマウス、心臓等の臓器特異的ノックアウトマウス、さらに同経路の上流分子のノックアウトマウスを作成して、機能解析を終えている。今後は、さらに同経路の右心不全における詳細な役割を明らかにする。また、同経路に介入することでヒト右心不全に対する治療方法となり得るかを検討していく。
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