| 研究課題/領域番号 |
20H03680
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
木村 航 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (60452182)
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| 研究分担者 |
升本 英利 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (70645754)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 心筋細胞 / ストレス応答 / 心筋梗塞 / 細胞周期 |
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| 研究実績の概要 |
心疾患，とりわけ心筋梗塞などの虚血性心疾患は世界の死因の第一位を占めており，たとえ急性期を生き延びたとしても，我々には失われた心筋組織を再生させる能力がないため，残った心筋組織が心機能を支えきれなかった場合には心リモデリングから心不全の発症にいたる．心不全の患者数，死亡者数は増え続け，現在ではパンデミックの様相を呈している．
このような現状の背景には，我々のような哺乳類の成体の心臓では，大部分の心筋細胞が増殖能を持たず，そのため我々には障害を負った心筋の再生能がないという事実がある．一方ゼブラフィッシュやイモリ，哺乳類の胎児および出生直後の新生児では，多くの心筋細胞が細胞周期に入る能力があり，彼らには心筋再生能がある．すなわち心筋細胞が細胞周期に入る能力と心筋再生能には完全な対応があり，その制御機構を理解することは，心筋再生法の開発に大きく資すると考えられる．しかし現在まで，哺乳類の成体の心筋細胞において細胞周期を再び活性化できる分子機構に関する知見は断片的なものにとどまっている．
我々は，マウスにおいて心筋細胞の細胞周期制御に酸化ストレス応答が重要な役割を果たすことを示してきた．本年度は出生後の心筋細胞において酸化ストレスを活性化する機構について解析を行い，複数の代謝制御経路がそれらの上流に位置することを明らかにした．今後はストレス応答による心筋再生能の喪失機構の全容を明らかにするため酸化ストレスの下流で細胞周期制御を担う機構についても解析を行う予定である．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
出生後の心筋細胞において酸化ストレスを活性化する機構について解析を行った．出生後の心筋組織および血漿中の代謝物の網羅的解析による候補代謝経路の同定を行い，得られた経路への薬理学的介入，およびそれによる心筋細胞での酸化ストレスと細胞周期制御について検討を行った．主に一次培養心筋細胞を用いて酸化ストレス活性化を担う分子メカニズムを検討し，現在までに複数の候補代謝経路および因子を得ている．
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| 今後の研究の推進方策 |
出生後の心筋細胞において酸化ストレスの活性化を担う分子機構について，遺伝子改変マウス作成などにより細胞周期制御のみならず心筋再生への関与についても検討する．さらに酸化ストレスの下流で細胞周期制御を担うメカニズムについても新生仔マウスおよび一次培養心筋細胞を用いて検討し，候補因子については遺伝子改変マウス作成などにより心筋再生における役割について検討する．
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