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2023 年度 実績報告書

肺線維症責任遺伝子同定と疾患由来iPS細胞分化肺細胞による細胞死と線維化の関連性

研究課題

研究課題/領域番号 20H03687
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

瀬戸口 靖弘  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任教授 (90206649)

研究分担者 宮崎 泰成  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30396999)
後藤 慎平  京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50747219)
岡本 師  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60724200)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード肺線維症 / 遺伝性間質性肺炎 / 家族性間質性肺炎 / 小胞体ストレス / エクソーム解析 / トランスクリプトーム解析 / iPS / 肺オルガノイド
研究実績の概要

進行性肺線維化の機序を明らかにするため家族性肺線維症を含む家族性間質性肺炎(FIP)を中心に責任遺伝子の同定、その責任遺伝子変異に関連する肺線維化の 進展機序について研究を進めてきた。最終年度であるが、家族性間質性肺炎、若年性間質性肺炎についても16症例についてwhole exome解析を実施し、rare variantは、SFTPA1 2例,TERT 1例, PARN 1例, ABCA3 1例を同定した。 SFTPA1/A2の変異において肺組織におけるトランスクリプトーム解析を行うためにSFTPA1, SFTPA2, 遺伝子変異のないIPF症例についてbulk RNA-seqを実施した。組織検体については線維化の強い部分と少ない部分についても解析を行った。これらの結果、1) SFTPA1, SFTPA2変異についてはこれまでの研究からhetero接合体, homo接合体においても分泌不全をおこしていたが、転写レベルは低下していなかった。2) 小胞体ストレスに(ER stress)関わるUPRのシグナル分子についても転写レベルは低下していなかった。3) apoptosis, necroptosisに関連する分子の転写レベルが高まっていた。これらの結果から慢性的なER stressのストレスでは、既報と逆の結果となっており、細胞死へのシグナルが高まっていた。また、肺組織検体を用いず、末梢血から樹立したiPS細胞を用いた肺オルガノイドからのI I型肺胞上皮細胞の解析を試みた。まずSFTPA1/A2よりもER stressの大きいSFTPC変異のiPS由来肺オルガノイドを用いた解析では、強いER stressが誘導されず、臨床的状況を反映できていない可能性も示唆され、現状で臨床検体のsurrogate検体とするのは、まだ詳細な検討が必要であることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Cryptotanshinone is a candidate therapeutic agent for interstitial lung disease associated with a BRICHOS-domain mutation of SFTPC2023

    • 著者名/発表者名
      Hosokawa Motoyasu、Mikawa Ryuta、Hagiwara Atsuko、Okuno Yukiko、Awaya Tomonari、Yamamoto Yuki、Takahashi Senye、Yamaki Haruka、Osawa Mitsujiro、Setoguchi Yasuhiro、Saito Megumu K.、Abe Shinji、Hirai Toyohiro、Gotoh Shimpei、Hagiwara Masatoshi
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 ページ: 107731~107731

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.107731

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ACE2 knockout hinders SARS-CoV-2 propagation in iPS cell-derived airway and alveolar epithelial cells2023

    • 著者名/発表者名
      Niwa Ryo、Sakai Kouji、Lung Mandy Siu Yu、Matsumoto Tomoko、Mikawa Ryuta、Maehana Shotaro、Suzuki Masato、Yamamoto Yuki、Maurissen Thomas L.、Hirabayashi Ai、Noda Takeshi、Kubo Makoto、Gotoh Shimpei、Woltjen Knut
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 11 ページ: 1290876

    • DOI

      10.3389/fcell.2023.1290876

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characteristic genetic spectrum of primary ciliary dyskinesia in Japanese patients and global ethnic heterogeneity: population-based genomic variation database analysis.2023

    • 著者名/発表者名
      Xu Y, Feng G, Yano T, Masuda S, Nagao M, Gotoh S, Ikejiri M, Tanabe M, Takeuchi K.
    • 雑誌名

      J Hum Genet.

      巻: 68 ページ: 455~461

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01142-4.

    • 査読あり
  • [学会発表] SFTPA1/SFTPA2変異を有する間質性肺炎の臨床像と分子病態の特徴2023

    • 著者名/発表者名
      瀬戸口 靖弘, 島村 貴史, 伊藤 優, 片柳 真司, 宮崎 泰成
    • 学会等名
      第61回日本呼吸器学会学術総会
  • [学会発表] 間質性肺炎の発症機序,進展を探る2023

    • 著者名/発表者名
      瀬戸口 靖弘
    • 学会等名
      第61回日本呼吸器学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] SFTPA1/SFTPA2変異を有する間質性肺炎の臨床像と病態2023

    • 著者名/発表者名
      瀬戸口 靖弘, 片柳 真司, 宮崎 泰成
    • 学会等名
      日本界面医学会学術総会
    • 招待講演
  • [備考] 疾患特異的iPS細胞を用いて遺伝性間質性肺炎の治療薬の候補化合物を発見

    • URL

      https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/230913-150001.html

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公開日: 2024-12-25  

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