がん抗原階層性からの腫瘍浸潤PD-1陽性T細胞の抗腫瘍免疫応答及び抑制能の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03694
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 冨樫 庸介 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 部長代理 (80758326)
• 研究分担者: 盛永 敬郎 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん先進治療開発研究室, 研究員 (30757000)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / がん抗原 / PD-1 / ネオ抗原

研究実績の概要

抗PD-1/PD-L1抗体はT細胞を活性化し抗腫瘍効果を発揮している。特に体細胞変異由来のネオ抗原は強い免疫応答を起こすことができるため、それらを認識しているエフェクターT細胞が重要である。申請者は肺癌の臨床検体から腫瘍浸潤T細胞のPD-1発現のバランスが抗PD-1/PDL1抗体の効果・耐性に関与することを明らかにした。本研究はさらに発展させ、ネオ抗原や共通抗原といった認識するがん抗原の階層性に基づくT細胞のPD-1発現といった表現型や機能の違いを明らかにし、より効果の高い治療や正確なバイオマーカー、個別化細胞療法の基盤データを得ることを目指す。
腫瘍浸潤T細胞のシングルセルシークエンスのデータからCD8陽性エフェクターT細胞クローンについてT細胞受容体（TCR）を作成しT細胞に導入したうえで、腫瘍細胞株と反応するT細胞クローンを同定した。さらにCD4陽性T細胞についてはCIITAを導入してMHC-IIを発現させた腫瘍細胞株に反応するクローンを同定できたが、制御性T細胞だけでなく他の分画にも反応するクローンが見られた。また体細胞変異情報からネオ抗原を予測しペプチドを作成し、免疫学的アッセイで反応を調べたところ、エフェクターT細胞には反応するネオ抗原を同定できたが、一方でCD4陽性T細胞に関して、制御性T細胞は検証したネオ抗原には反応しなかった。今後は従来の方法とは異なる方法での抗原検索のアプローチを行う必要があると考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

T細胞クローンごとの反応を検証でき、かつCD4陽性T細胞については当初想定していなかった分画も反応し、今までに報告はなく大きな成果である。一方で制御性T細胞については抗原をはっきりすることが現状できておらず、質量分析も併用した別のアプローチを考えている。

今後の研究の推進方策

制御性T細胞を含むCD4陽性T細胞については質量分析を併用した抗原同定の方法をとる。そのうえで得たクローンに関して、表現型をシングルセルシークエンスから調べ、免疫学的な機能まで解析し、抗原の階層性と機能について明らかにする予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Importance of lymph node immune responses in MSI-H/dMMR colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Inamori Koji、Togashi Yosuke、Fukuoka Shota、Akagi Kiwamu、Ogasawara Kouetsu、Irie Takuma、Motooka Daisuke、Kobayashi Yoichi、Sugiyama Daisuke、Kojima Motohiro、Shiiya Norihiko、Nakamura Shota、Maruyama Shoichi、Suzuki Yutaka、Ito Masaaki、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 ページ: 137365
  • DOI: 10.1172/jci.insight.137365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging, cancer, and antitumor immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Hideki、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01913-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 inhibition overcomes EGFR amplification‐induced resistance to third‐generation EGFR‐TKIs (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Goto Yasushi、Yasuda Hiroyuki、Kohno Takashi、Motoi Noriko、Ohe Yuichiro、Nishikawa Hiroyoshi、Kobayashi Susumu S.、Kuwano Kazuyoshi、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 ページ: 631～642
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potentiality of multiple modalities for single-cell analyses to evaluate the tumor microenvironment in clinical specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashima Yukie、Togashi Yosuke、Fukuoka Shota、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 341
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79385-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants (2021)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Ayumu、Ichikawa Hitoshi、Kubo Takashi、、、、、Togashi Yosuke、et al.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 384 ページ: 42～50
  • DOI: 10.1056/NEJMoa2030391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to multicentric melanomagenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Honobe Akiko、Sakai Kazuko、Togashi Yosuke、Ohnuma Takehiro、Kawamura Tatsuyoshi、Nishio Kazuto、Inozume Takashi
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 100 ページ: 217～219
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Shogo、Togashi Yosuke、Kamada Takahiro、et al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 ページ: 1346～1358
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0769-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hidetoshi、Takiguchi Yuichi、Minami Hironobu、Akiyoshi Kohei、Segawa Yoshihiko、Ueda Hiroki、Iwamoto Yasuo、Kondoh Chihiro、Matsumoto Koji、Takahashi Shin、Yasui Hisateru、Sawa Toshiyuki、Onozawa Yusuke、Chiba Yasutaka、Togashi Yosuke、et al.
  • 雑誌名: JAMA Oncology 巻: 6 ページ: 1931～1931
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.4643
  • 査読あり
• [雑誌論文] The critical role of CD4+ T cells in PD-1 blockade against MHC-II?expressing tumors such as classic Hodgkin lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Togashi Yosuke、Sugawara Takeaki、Itami Makiko、Yamauchi Nobuhiko、Yuda Junichiro、Sugano Masato、Ohara Yuuki、Minami Yosuke、Nakamae Hirohisa、Hino Masayuki、Takeuchi Masahiro、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 ページ: 4069～4082
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced tumor response to radiotherapy after PD-1 blockade in metastatic gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Akinori、Nakamura Yoshiaki、Togashi Yosuke、et al.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 23 ページ: 893～903
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01058-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Phase I/II Trial of Napabucasin and Pembrolizumab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer (EPOC1503/SCOOP Trial) (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe Akihito、Kuboki Yasutoshi、Shinozaki Eiji、Hara Hiroki、Nishina Tomohiro、Komatsu Yoshito、Yuki Satoshi、Wakabayashi Masashi、Nomura Shogo、Sato Akihiro、Kuwata Takeshi、Kawazu Masahito、Mano Hiroyuki、Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi、Yoshino Takayuki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 ページ: 5887～5894
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Oncogenic Alteration Creates a Microenvironment that Promotes Tumor Progression by Conferring a Metabolic Advantage to Regulatory T Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Shogo、Togashi Yosuke、Sakai Chika、Kawazoe Akihito、Kawazu Masahito、Ueno Toshihide、Sato Eiichi、Kuwata Takeshi、Kinoshita Takahiro、Yamamoto Masami、Nomura Sachiyo、Tsukamoto Tetsuya、Mano Hiroyuki、Shitara Kohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Immunity 巻: 53 ページ: 187～203.e8
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.06.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between the mutational smoking signature and the immune microenvironment in lung adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Kei、Mimaki Sachiyo、Yamashita Riu、Togashi Yosuke、Naito Tomoyuki、Udagawa Hibiki、Katsumata Shinya、Nakasone Shoko、Miyoshi Tomohiro、Tane Kenta、Aokage Keiju、Sugano Masato、Kojima Motohiro、Fujii Satoshi、Kuwata Takeshi、Ochiai Atsushi、Goto Koichi、Tsuboi Masahiro、Tsuchihara Katsuya、Ishii Genichiro
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 147 ページ: 12～20
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.06.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603) (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka Shota、Hara Hiroki、Takahashi Naoki、Kojima Takashi、Kawazoe Akihito、Asayama Masako、Yoshii Takako、Kotani Daisuke、Tamura Hitomi、Mikamoto Yuichi、Hirano Nami、Wakabayashi Masashi、Nomura Shogo、Sato Akihiro、Kuwata Takeshi、Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi、Shitara Kohei
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 38 ページ: 2053～2061
  • DOI: 10.1200/JCO.19.03296
  • 査読あり
• [雑誌論文] TENERGY: multicenter phase II study of Atezolizumab monotherapy following definitive Chemoradiotherapy with 5-FU plus Cisplatin in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Bando Hideaki、Kotani Daisuke、Tsushima Takahiro、Hara Hiroki、Kadowaki Shigenori、Kato Ken、Chin Keisho、Yamaguchi Kensei、Kageyama Shun-ichiro、Hojo Hidehiro、Nakamura Masaki、Tachibana Hidenobu、Wakabayashi Masashi、Fukutani Miki、Togashi Yosuke、Fuse Nozomu、Nishikawa Hiroyoshi、Kojima Takashi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 ページ: 336
  • DOI: 10.1186/s12885-020-06716-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The potential application of PD-1 blockade therapy for early-stage biliary tract cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemoto Kumiko、Togashi Yosuke、Arai Yasuhito、Nakamura Hiromi、Takahashi Shinichiro、Tanegashima Tokiyoshi、Kato Mikiya、Nishikawa Tsubasa、Sugiyama Daisuke、Kojima Motohiro、Gotohda Naoto、Kuwata Takeshi、Ikeda Masafumi、Shibata Tatsuhiro、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 ページ: 273～281
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Future of Immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 2021 Targeted Therapy of Lung Cancer Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clonal evolution in the tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Phase II Trial of Site-Specific Treatment Based on Gene Expression and Mutation Profiling by next generation sequencing (NGS) for Patients (pts) With Cancer of Unknown Primary Site (CUP) (2021)
  • 著者名/発表者名: Makoto Arai, Hidetoshi Hayashi, Hironobu Minami, Yuichi Takiguchi, Satomi Watanabe, Masanori Toyoda, Kohei Akiyoshi, Yoshihiko Segawa, Hiroki Ueda, Yasuo Iwamoto, Jun Masuda, Hirohumi Mukai, Toshio Kubo, Yosuke Togashi, Kazuko Sakai, Yoshihiko Fujita, Shuta Tomida, Yasutaka Chiba, Kazuto Nishio, and Kazuhiko Nakagawa
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] The critical role of CD4+ T cells in PD-1 blockade against MHC-II-expressing tumors such as classic Hodgkin lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Nagasaki1, Yosuke Togashi, Takeaki Sugawara, Makiko Itami, Nobuhiko Yamauchi, Junichiro Yuda, Sugano Masato, Ohara Yuuki, Yosuke Minami, Hirohisa Nakamae, Masayuki Hino, Masahiro Takeuchi, Hiroyoshi Nishikawa.
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to muliticentric melanomagenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Inozume, Akiko Honobe, Kazuko Sakai, Yosuke Togashi, Takehiro Ohnura, Tatsuyoshi Kawamura, Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Efficacy Predictors of Preoperative CRT and Consolidation Nivolumab in Patients with Locally Advanced Rectal Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Inamori, Yosuke Togashi, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Shota Fukuoka,Yutaka Suzuki, Daisuke Kotani, Motohiro Kojima, Makoto Fukui, Satoshi Yuki, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Akinobu Taketomi, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Masaaki Ito, Hiroyoshi Nishikawa, Takayuki Yoshino.
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapies in inflamed tumors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Kawashima, Takashi Inozume, Masahito Kawazu, Etsuko Tanji, Akiko Honobe, Takehiro Ohnuma, Tatsuyoshi Kawamura, Hiroyuki Matsue, Yosuke Togashi.
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Emerging biomarker for immunotherapy in head and neck cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Translational Research of VOLTAGE-A: Efficacy Predictors of Preoperative Chemoradiotherapy and Consolidation Nivolumab in Patients with both Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Inamori, Yosuke Togashi, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Shota Fukuoka, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Daisuke Kotani, Motohiro Kojima, Makoto Fukui, Satoshi Yuki, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Akinobu Taketomi, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Masaaki Ito, Hiroyoshi Nishikawa, Takayuki Yoshino.
  • 学会等名: ASCO-GI2021
• [学会発表] 腫瘍に発現するPD-L2の免疫抑制機能について (2020)
  • 著者名/発表者名: 種子島 時祥, 冨樫 庸介, 東 公一, 入江 拓磨, 木下 史生, 柏木 英志, 武内 在雄, 立神 勝則, 江藤 正俊, 西川 博嘉
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学総会
• [学会発表] PD-L2による、自発的・治療関連抗腫瘍免疫に対する免疫抑制機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 種子島 時祥, 冨樫 庸介, 江藤 正俊, 西川 博嘉
  • 学会等名: 第72回西日本泌尿器科学総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤と制御性T細胞 (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Translational Research using Clinical Samples in Cancer Immunology (2020)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法におけるバイオマーカー (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer immunogenomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: KSMO and JSMO Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Translational Research for Future Immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第92回日本胃癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Translational research of voltage-A1: Efficacy predictors of preoperative chemoradiotherapy and subsequent nivolumab monotherapy in patients with microsatellite-stable locally advanced rectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Inamori, Yosuke Togashi, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Shota Fukuoka, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Daisuke Kotani, Motohiro Kojima, Makoto Fukui, Satoshi Yuki, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Akinobu Taketomi, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Masaaki Ito, Hiroyoshi Nishikawa, Takayuki Yoshino
  • 学会等名: ASCO2020
  • 国際学会
• [学会発表] Short-Term Results of VOLTAGE-A: Nivolumab Monotherapy and Subsequent Radical Surgery Following Preoperative Chemoradiotherapy in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yuki, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Koji Inamori, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Naoki Nakamura, Makoto Fukui, Masashi Wakabayashi, Motohiro Kojima, Yosuke Togashi, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Masaaki Ito, Takayuki Yoshino
  • 学会等名: ASCO2020
  • 国際学会