がん抗原階層性からの腫瘍浸潤PD-1陽性T細胞の抗腫瘍免疫応答及び抑制能の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03694
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 冨樫 庸介 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (80758326)
• 研究分担者: 盛永 敬郎 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん先進治療開発研究室, 研究員 (30757000)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / がん抗原 / PD-1 / ネオ抗原

研究実績の概要

抗PD-1/PD-L1抗体はT細胞を活性化し抗腫瘍効果を発揮している。特に体細胞変異由来のネオ抗原は強い免疫応答を起こすことができるため、それらを認識しているエフェクターT細胞が重要である。申請者は肺癌の臨床検体から腫瘍浸潤T細胞のPD-1発現のバランスが抗PD-1/PDL1抗体の効果・耐性に関与することを明らかにした。本研究はさらに発展させ、ネオ抗原や共通抗原といった認識するがん抗原の階層性に基づくT細胞のPD-1発現といった表現型や機能の違いを明らかにし、より効果の高い治療や正確なバイオマーカー、個別化細胞療法の基盤データを得ることを目指す。
前年度に腫瘍細胞と反応するPD-1陽性CD8陽性エフェクターT細胞と制御性T細胞を含むCD4陽性T細胞を同定した。さらにシングルシークエンスを加速させるために共同で機器を購入したうえで詳細を解析したところ、CD4陽性T細胞に関してはPD-1の発現に加えて、他のマーカーも発現しており、1部では細胞傷害活性も有していた。CD4陽性T細胞の細胞傷害活性に関わる転写因子に関してもシングルセルシークエンスデータを解析したところ、CD8陽性T細胞で報告のある転写因子を同定できた。今後の同定した転写因子の機能への影響を検証する予定である。また制御性T細胞のPD-1発現機序として、乳酸代謝が関わることを明らかにした。
抗原性の観点でも制御性T細胞の解析を行ったが、今までに見つかっていない異常ペプチドを質量分析から同定しており、反応するT細胞に関して今後検証していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

購入した機器を利用してシングルシークエンスを加速させ、新たなCD4陽性T細胞分画の同定に成功しており大きな成果と考えている。また制御性T細胞に関しては乳酸代謝の影響を明らかにしたが、抗原性に関しては質量分析の方法に取り組み始め、成果が出つつある状況である。

今後の研究の推進方策

新たに同定したCD4陽性T細胞に転写因子含め詳細に解析して、新たな細胞集団として確立したいと考えている。
質量分析を組み合わせた抗原の解析に関しての系が確立できたため、今後検証の実験を進めていきたい。特に今まで注目されていないような異常ペプチドが同定されている。

研究成果

• [雑誌論文] HLA Class I Analysis Provides Insight Into the Genetic and Epigenetic Background of Immune Evasion in Colorectal Cancer With High Microsatellite Instability (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawazu M, Ueno T, Saeki K, Sax N, Togashi Y, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 ページ: 799～812
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.10.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed Death-Ligand 1-Rich Premetastatic Niche in Adjuvant Chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hiromasa、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 17 ページ: 10～12
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2021.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative Chemoradiotherapy plus Nivolumab before Surgery in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability?High Locally Advanced Rectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Bando H, Tsukada Y, Inamori K, Togashi Y, Koyama S, Kotani D, Fukuoka S, Yuki S, Komatsu Y, Homma S, Taketomi A, Uemura M, Kato T, Fukui M, Wakabayashi M, Nakamura N, Kojima M, Kawachi H, Kirsch R, Yoshida T, Suzuki Y, Sato A, Nishikawa H, Ito M, Yoshino T.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 28 ページ: 1136～1146
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 ページ: 201～218.e9
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1 blockade therapy promotes infiltration of tumor-attacking exhausted T cell clonotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki J, Inozume T, Sax N, Ariyasu R, Ishikawa M, Yamashita K, Kawazu M, Ueno T, Irie T, Tanji E, Morinaga T, Honobe A, Ohnuma T, Yoshino M, Iwata T, Kawase K, Sasaki K, Hanazawa T, Kochin V, Kawamura T, Matsue H, Hino M, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Togashi Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 ページ: 110331～110331
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of lymph node immune responses in MSI-H/dMMR colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Inamori Koji、Togashi Yosuke、Fukuoka Shota、Akagi Kiwamu、Ogasawara Kouetsu、Irie Takuma、Motooka Daisuke、Kobayashi Yoichi、Sugiyama Daisuke、Kojima Motohiro、Shiiya Norihiko、Nakamura Shota、Maruyama Shoichi、Suzuki Yutaka、Ito Masaaki、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 ページ: 137365
  • DOI: 10.1172/jci.insight.137365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-Cell Analysis of the Multicellular Ecosystem in Viral Carcinogenesis by HTLV-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Koya J, Saito Y, Kameda T, Kogure Y, Yuasa M, Nagasaki J, McClure MB, Shingaki S, Tabata M, Tahira Y, Akizuki K, Kamiunten A, Sekine M, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Nakano N, Utsunomiya A, Togashi Y, Ogawa S, Shimoda K, Kataoka K.
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 2 ページ: 450～467
  • DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0044
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 ページ: e003134～e003134
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003134
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly immunogenic cancer cells require activation of the WNT pathway for immunological escape (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Tanegashima T, Sato E, Irie T, Sai A, Itahashi K, Kumagai S, Tada Y, Togashi Y, Koyama S, Akbay EA, Karasaki T, Kataoka K, Funaki S, Shintani Y, Nagatomo I, Kida H, Ishii G, Miyoshi T, Aokage K, Kakimi K, Ogawa S, Okumura M, Eto M, Kumanogoh A, Tsuboi M, Nishikawa H.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 6 ページ: eabc6424
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abc6424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcript-targeted analysis reveals isoform alterations and double-hop fusions in breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Namba Shinichi、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Kobayashi Kenya、Kawase Katsushige、Tanaka Yosuke、Inoue Satoshi、Kishigami Fumishi、Kawashima Shusuke、Maeda Noriko、Ogawa Tomoko、Hazama Shoichi、Togashi Yosuke、Ando Mizuo、Shiraishi Yuichi、Mano Hiroyuki、Kawazu Masahito
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 1320
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02833-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single-cell sequencing for a tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CD155/TIGIT axisは免疫チェックポイント阻害剤のinflamed resistanceに関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 猪爪 隆史, 川島 秀介, 河津 正人, 池原 譲, 木庭 幸子, 中村 泰大, 梅田 善康, 川崎 朋範, 川村 龍吉, 大沼 毅紘, 保延 亜希子, 冨樫 庸介
  • 学会等名: 日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍局所における代謝機構を介した制御性T細胞の新規PD-1発現機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 熊谷 尚悟, 鎌田 貴裕, 冨樫 庸介, 小山 正平, 川添 彬人, 河津 正人, 青景 圭樹, 名嘉眞 健太, 吉田 達哉, 山崎 直也, 大江 裕一郎, 坪井 正博, 設樂 紘平, 間野 博行, 西川 博嘉
  • 学会等名: 日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 中型先天性色素性母斑とそこから生じた悪性黒色腫と転移巣における遺伝子変異状況の比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田渕 亜希子, 大沼 毅紘, 出口 順啓, 島田 眞路, 川村 龍吉, 坂井 和子, 西尾 和人, 冨樫 庸介, 猪爪 隆史
  • 学会等名: 日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の耐性メカニズムを考える (2021)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第37回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫とは何か：解析手法の基礎 (2021)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Precision Medicine of Cancer Immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 胸部腫瘍（非小細胞肺癌を除く）に対する複合免疫療法を考える (2021)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Several types of “exhausted” T cells in the tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer immunogenomics for the next stage of precision medicine (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第25回国際がん化学療法シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるクローン進展 (2021)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第34回バイオセラピー学会
  • 招待講演
• [図書] がん免疫ペディア (2022)
  • 著者名/発表者名: 川瀬勝隆、冨樫庸介
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 羊土社