がん抗原階層性からの腫瘍浸潤PD-1陽性T細胞の抗腫瘍免疫応答及び抑制能の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03694
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 冨樫 庸介 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (80758326)
• 研究分担者: 盛永 敬郎 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 研究員 (30757000)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / がん抗原 / PD-1 / ネオ抗原

研究実績の概要

抗PD-1/PD-L1抗体はT細胞を活性化し抗腫瘍効果を発揮している。特に体細胞変異由来のネオ抗原は強い免疫応答を起こすことができるため、それらを認識しているエフェクターT細胞が重要である。申請者は肺癌の臨床検体から腫瘍浸潤T細胞のPD-1発現のバランスが抗PD-1/PDL1抗体の効果・耐性に関与することを明らかにした。本研究はさらに発展させ、ネオ抗原や共通抗原といった認識するがん抗原の階層性に基づくT細胞のPD-1発現といった表現型や機能の違いを明らかにし、より効果の高い治療や正確なバイオマーカー、個別化細胞療法の基盤データを得ることを目指す。
シングルセルシークエンスから腫瘍細胞と反応するPD-1陽性CD8陽性エフェクターT細胞と制御性T細胞を含むCD4陽性T細胞を同定したが、特にCD4陽性T細胞に関してはPD-1の発現に加えて、LAG-3も発現し細胞傷害活性も有していた。CD4陽性T細胞の細胞傷害活性に関わる転写因子に関してもシングルセルシークエンスデータを解析したところ、CD8陽性T細胞で報告のある転写因子を同定でき、その分化への影響を明らかにできた。現在その位置関係を空間トランスクリプトーム解析で明らかにしているところである。
また、HLAリガンドームを組み合わせ、いままで報告がないような異常ペプチドがネオ抗原になる可能性についても明らかにでき、PD-1発現に関わる因子として証明できた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] High Expression of MHC Class I Overcomes Cancer Immunotherapy Resistance Due to IFNγ Signaling Pathway Defects (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawase K、Kawashima S、Nagasaki J、Inozume T、Tanji E、Kawazu M、Hanazawa T、Togashi Y
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: In press ページ: OF1～OF14
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0815
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated CTLA‐4‐independent immunosuppression of Treg cells disturbs CTLA‐4 blockade‐mediated antitumor immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T、Ishino T、Ueda Y、Nagasaki J、Sadahira T、Dansako H、Araki M、Togashi Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1111/cas.15756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic mutations can induce a noninflamed tumour microenvironment via their original gene functions, despite deriving neoantigens (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishino T、Kawashima S、Tanji E、Ueno T、Ueda Y、Ogasawara S、Sato K、Mano H、Ishihara S、Kato N、Kawazu M、Togashi Y
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 ページ: 1166～1175
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02165-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-promoting function and regulatory landscape of PD-L2 in B-cell lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shingaki S、Koya J、Yuasa M、Saito Y、Tabata M、McClure MB、Ogawa S、Katayama K、Togashi Y、Imoto S、Kogure Y、Kataoka K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 ページ: 492～496
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01772-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance to immune checkpoint inhibitors and the tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S、Togashi Y
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 32 ページ: 240～249
  • DOI: 10.1111/exd.14716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki J、Ishino T、Togashi Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3303～3312
  • DOI: 10.1111/cas.15497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A variety of ‘exhausted’ T cells in the tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki J、Togashi Y
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 ページ: 563～570
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mixed Response to Cancer Immunotherapy is Driven by Intratumor Heterogeneity and Differential Interlesion Immune Infiltration (2022)
  • 著者名/発表者名: Morinaga T、Inozume T、Togashi Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 2 ページ: 739～753
  • DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Next cancer immunotherapy beyond PD-1 blockade (2023)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] プレシジョンがん免疫療法の開発に向けた研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 猪爪 隆史, 川島 秀介, 松澤 高光, 松江 弘之, 田渕 亜希子, 大沼 毅紘, 川村 龍吉, 島田 眞路, 冨樫 庸介
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第47回年次学術大会・総会
• [学会発表] 中型先天性色素性母斑とそこから生じた悪性黒色腫における遺伝子変異状況の比較 (2022)
  • 著者名/発表者名: 保延 亜希子, 大沼 毅紘, 出口 順啓, 島田 眞路, 川村 龍吉, 坂井 和子, 西尾 和人, 冨樫 庸介, 猪爪 隆史
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第47回年次学術大会・総会
• [学会発表] その機能がnon-inflamedな腫瘍微小環境を誘導し得る逆説的なネオ抗原の存在(Paradoxical neoantigens; neoantigens can paradoxically induce a non-inflamed tumor microenvironment via gene functions.) (2022)
  • 著者名/発表者名: 石野 貴雅, 上野 敏秀, 上田 優輝, 間野 博行, 石原 聡一郎, 加藤 直也, 河津 正人, 冨樫 庸介
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境の1細胞解析(Single-cell analyses for the tumor microenvironment) (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境における制御性T細胞に特徴的な代謝学的チェックポイントの同定(Identification of a distinctive metabolic checkpoint of regulatory T cells in the tumor microenvironment) (2022)
  • 著者名/発表者名: 熊谷 尚悟, 小山 正平, 板橋 耕太, 冨樫 庸介, 吉田 達哉, 石井 源一郎, 河津 正人, 山崎 直也, 坪井 正博, 谷田部 恭, 木下 敬弘, 土井 俊彦, 設楽 絋平, 間野 博行, 西川 博嘉
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞性リンパ腫におけるPD-L2の生物学的機能と調節機序の解析(Dissecting biological function and regulation of PD-L2 in B-cell lymphoma) (2022)
  • 著者名/発表者名: 新垣 清登, 古屋 淳史, 湯淺 光博, 斎藤 優樹, 田畑 真梨子, Marni McClure, 片山 琴絵, 冨樫 庸介, 井元 清哉, 木暮 泰寛, 片岡 圭亮
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] がん免疫療法のバイオマーカー (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 第63回日本臨床細胞学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化器癌における免疫治療と分子標的治療の基礎研究と臨床 腫瘍微小環境から考えるがん免疫療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Neoantigen paradox; neoantigens do not always induce an inflamed tumor microenvironment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamasa Ishino, Shunsuke Kawashima, Etsuko Tanji, Sadahisa Ogasawara, Naoya Kato, Masahito Kawazu, Yosuke Togashi.
  • 学会等名: 12TH AACR-JCA JOINT CONFERENCE
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal evolution in a tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 12TH AACR-JCA JOINT CONFERENCE
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 次世代がん免疫療法を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Mitochondrial abnormality in the tumor microenvironment and antitumor immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 第45回分子生物学会年会
• [学会発表] 腫瘍微小環境のクローン進展 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長﨑譲慈、冨樫庸介
  • 学会等名: 第35回バイオセラピー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境から考えるがん免疫療法のバイオマーカー (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor-infiltrating PD-1+ effector T cells and reguratory T cells as novel biomarkers and therapeutic targets for cancer immunotherapies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] TIGIT blockade therapies: can they overcome resistance to PD-1 blockade therapies? (2022)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第26回国際がん化学療法シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal evolution in the tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: HCA Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 「特集」免疫チェックポイント : 阻害薬の"耐性"に挑む : がん免疫サイクルから見出す戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 総ページ数: 127
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] 所属リンパ節由来リンパ球を用いた細胞療法 (2022)
  • 発明者名: 冨樫庸介、河津正人
  • 権利者名: 冨樫庸介、河津正人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-178538