腎構成細胞「亜集団」の細胞老化が腎臓の老化と障害応答性に与える影響の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03697
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 柳田 素子 京都大学, 医学研究科, 教授 (70378769)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 細胞老化

研究実績の概要

研究代表者は、腎臓の構成細胞に含まれる多彩な亜集団が重要な機能を担うことを見出し、当該亜集団の時空間的動態や制御機構の詳細な解析が必要と考えるに至った。ただし、未知の亜集団は従来の方法論では同定・分離・解析が不可能であるため、シングルセル解析を用いて、線維化、尿細管障害・修復、申請者らが見出した３次リンパ組織形成を含む、様々な腎臓病の素過程における腎臓構成細胞の亜集団を同定し、その機能を解明した。
一方で、研究代表者は、老化腎臓では若齢腎臓と比較して障害からの回復が悪いことに注目し解析してきたが、その差異が近年注目を集める「細胞老化」に起因するかは不明であった。本課題では、研究協力者の山田泰広教授との共同研究にて、任意の細胞に任意のタイミングで細胞老化を誘導できる「細胞老化誘導マウス」を用いて、細胞老化を腎臓の特定の細胞に時期特異的に誘導することの影響を個体レベルで解析し、臓器老化、ひいては個体老化との関連性を明らかにした。本課題では近位尿細管特異的、ポドサイト特異的、内皮細胞特異的誘導型Creマウスを用いることで、AKIで最も障害されやすい近位尿細管、増殖しない細胞であるポドサイトに細胞老化を誘導することで、前述の亜集団の機能がどのように変化するか検証するとともに、臓器老化指標、さらには障害からの可逆性がどのように変化するかを検討した。クレアチニンなどを用いた臓器機能評価に加えて、研究代表者は、前述の三次リンパ組織形成をふくめ、複数の臓器老化指標の数値化に成功していることから（未発表）、臓器老化の変化を定量的に評価した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

マウスの交配が順調に進み、表現型も明確なものが得られたため、当初の計画以上に進展した。
このプロジェクトの前に、細胞老化・臓器老化の評価指標が確立できていた点も、進展の一因である。

今後の研究の推進方策

今後は「課題1.シングルセル解析を用いた腎構成細胞の亜集団同定およびその機能解明」では、前年度までにマウスモデルで得られた知見を、カニクイザルモデルおよびヒトサンプルで検証したい。研究代表者は京都大学における新WPI拠点、ヒト生物学高等研究拠点（ASHBi）のメンバーである。本拠点はヒト、サル、マウスの種間比較を目的としており、研究代表者はカニクイザルのAKI-CKD移行モデルを確立している。本項目では、カニクイザルのAKI-CKD移行モデルでもシングルセル解析を行い、マウスで得られたデータと比較検討する。さらにカニクイザルで確認できた亜集団についてはヒト腎生検検体でもその存在を確認する。加えて、「課題2.遺伝子改変マウスを用いた臓器老化における細胞老化の意義の証明」では、前年度の解析をさらに発展させ、細胞老化に陥った細胞が障害・修復に与える影響を解明するとともに、周辺細胞や遠隔臓器に与える影響についても検証する。

研究成果

• [国際共同研究] Aachen University(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Aachen University
• [雑誌論文] Authors’ Reply: Advanced Tertiary Lymphoid Tissues in Protocol Biopsies in Kidney Transplant Recipients: Addressing Additional Methods To Detect Intragraft B Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Lee Yu Ho、Taniguchi Keisuke、Yoshikawa Takahisa、Boor Peter、Floege J?rgen、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 ページ: 868～869
  • DOI: 10.1681/ASN.2021121588
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD153/CD30 signaling promotes age-dependent tertiary lymphoid tissue expansion and kidney injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Oguchi Akiko、Fukushima Yuji、中略、Murakawa Yasuhiro、Minato Nagahiro、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 ページ: e146071
  • DOI: 10.1172/JCI146071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【腎臓の細胞と形態Update-機能と病態の可視化-】生体腎における細胞内ATPイメージング法の確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本伸也、柳田素子
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 63 ページ: 942～948
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【腎臓と老化】免疫と腎老化 腎三次リンパ組織を中心に (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤有紀、柳田素子
  • 雑誌名: アンチ・エイジング医学 巻: 17 ページ: 330～333
• [雑誌論文] 老化腎と線維化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大久保明紘、高橋昌宏、山本恵則、佐藤有紀、柳田素子
  • 雑誌名: アンチ・エイジング医学 巻: 17 ページ: 268～272
• [雑誌論文] 【腎臓と免疫】腎臓病の免疫学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤有紀、柳田素子
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 63 ページ: 239～243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockout of Zeb2 ameliorates progression of renal tubulointerstitial fibrosis in a mouse model of renal ischemia?reperfusion injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Inotani Satoshi、Taniguchi Yoshinori、Nakamura Keisyun、Nishikawa Hirofumi、Matsumoto Tatsuki、Horino Taro、Fujimoto Shimpei、Sano Shigetoshi、Yanagita Motoko、Terada Yoshio
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 37 ページ: 454～468
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab311
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Pathological Mechanism of Tertiary Lymphoid Structure Formation in the Renal Pelvis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shinya、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 ページ: 4～6
  • DOI: 10.1681/ASN.2021111465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced Tertiary Lymphoid Tissues in Protocol Biopsies are Associated with Progressive Graft Dysfunction in Kidney Transplant Recipients (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee Yu Ho、Sato Yuki、Saito Mitsuru、Fukuma Shingo、Saito Masaya、Yamamoto Shigenori、Komatsuda Atsushi、Fujiyama Nobuhiro、Satoh Shigeru、Lee Sang-Ho、Boor Peter、Habuchi Tomonori、Floege J?rgen、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 ページ: 186～200
  • DOI: 10.1681/ASN.2021050715
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unexpected cause of vemurafenib-induced nephrotoxicity: ferrochelatase (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Ryo、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 100 ページ: 1158～1160
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary FABP1 is a biomarker for impaired proximal tubular protein reabsorption and is synergistically enhanced by concurrent liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ryo、Matsui Miki、Konno Ayumu、中略、Yanagita Motoko、Hirai Hirokazu、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 255 ページ: 362～373
  • DOI: 10.1002/path.5775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteocrin ameliorates adriamycin nephropathy via p38 mitogen-activated protein kinase inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Handa Takaya、Mori Keita P.、Ishii Akira、Ohno Shoko、Kanai Yugo、Watanabe-Takano Haruko、Yasoda Akihiro、Kuwabara Takashige、Takahashi Nobuyuki、Mochizuki Naoki、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 21835
  • DOI: 10.1038/s41598-021-01095-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilastatin Ameliorates Rhabdomyolysis-induced AKI in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Katsuyuki、Mori Kiyoshi、Saritas Turgay、Eiwaz Mahaba B.、Funahashi Yoshio、Nickerson Megan N.、Hebert Jessica F.、Munhall Adam C.、McCormick James A.、Yanagita Motoko、Hutchens Michael P.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 32 ページ: 2579～2594
  • DOI: 10.1681/ASN.2020030263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Kidney Histological Images Using Unsupervised Deep Learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Noriaki、Uchino Eiichiro、Kojima Ryosuke、Sakuragi Minoru、Hiragi Shusuke、Minamiguchi Sachiko、Haga Hironori、Yokoi Hideki、Yanagita Motoko、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 6 ページ: 2445～2454
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.06.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metagenomic profiling of gut microbiome in early chronic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Noriaki、Kakuta Masanori、Hasegawa Takanori、Yamaguchi Rui、Uchino Eiichiro、Murashita Koichi、Nakaji Shigeyuki、Imoto Seiya、Yanagita Motoko、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 36 ページ: 1675～1684
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tertiary lymphoid tissues: a regional hub for kidney inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Tamura Masaru、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - ページ: 1-8
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction and visualization of acute kidney injury in intensive care unit using one-dimensional convolutional neural networks based on routinely collected data (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Noriaki、Uchino Eiichiro、Kojima Ryosuke、Hiragi Shusuke、Yanagita Motoko、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Computer Methods and Programs in Biomedicine 巻: 206 ページ: 106129～106129
  • DOI: 10.1016/j.cmpb.2021.106129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast heterogeneity and tertiary lymphoid tissues in the kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai Hiroyuki、Sato Yuki、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 302 ページ: 196～210
  • DOI: 10.1111/imr.12969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid attenuates renal lipotoxicity by restoring autophagic flux (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Takeshi、Takabatake Yoshitsugu、Minami Satoshi、Sakai Shinsuke、Fujimura Ryuta、Takahashi Atsushi、Namba-Hamano Tomoko、Matsuda Jun、Kimura Tomonori、Matsui Isao、Kaimori Jun-Ya、Takeda Hiroaki、Takahashi Masatomo、Izumi Yoshihiro、Bamba Takeshi、Matsusaka Taiji、Niimura Fumio、Yanagita Motoko、Isaka Yoshitaka
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 17 ページ: 1700～1713
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1782034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Health improvement framework for actionable treatment planning using a surrogate Bayesian model (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kazuki、Kojima Ryosuke、Uchino Eiichiro、Ono Koh、Yanagita Motoko、Murashita Koichi、Itoh Ken、Nakaji Shigeyuki、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 3088
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23319-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Background and Clinicopathologic Features of Adult-onset Nephronophthisis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru Takuya、Kawanishi Kunio、Mori Takayasu、中略、Yanagita Motoko、中略、Nagata Michio、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 6 ページ: 1346～1354
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.02.005
  • 査読あり
• [学会発表] Kidney Tissue Inflammation and Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: World Congress of Nephrology ’22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 線維芽細胞の多彩な役割と腎性貧血を含む病態との関わり-シンポジウム:腎性貧血に関する基礎・臨床の最新知見- (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第66回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Functional fibroblast heterogenicity in CKD progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: 19th Asia Pacific Congress of Nephrology (APCN2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tertiary lymphoid tissues:unique microenvironment in injured kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: Korean Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 炎症老化"inflammaging"の深化と展開（Molecular and cellular networks of inflammaging） (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Renal microenvironment regulating renal injury, inflammation, and fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: Frontiers in Epithelial Cell Biology, the 51th NIPS International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] IntechOpen Book Series Biochemistry (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Takahisa, Sato Yuki, Yanagita Motoko
  • 総ページ数: 118
  • 出版者: IntechOpen Limited
  • ISBN: 978-1-78985-800-6
• [図書] Nephrology and Public Health Worldwide (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitai Yuichiro, Nangaku Masaomi, Yanagita Motoko
  • 総ページ数: 359
  • 出版者: Karger AG
  • ISBN: 978-3-318-06936-5
• [備考] 京都大学医学研究科腎臓内科学
  • URL: https://www.kidney-kyoto-u.jp