時間軸を考慮した原爆被爆者骨髄異形成症候群発症機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03712
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 宮崎 泰司 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (40304943)
• 研究分担者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 放射線 / ゲノム変異 / 原爆被爆者

研究実績の概要

長崎原爆被爆者の疫学的検討より原爆放射線によって骨髄異形成症候群（MDS）の発症リスクが上昇することが示されている。原爆放射線がどのようなメカニズムで造血前駆細胞の形質を転換させ、骨髄異形成症候群発症に繋がるのかを検討する目的で、被爆者骨髄異形成症候群のゲノム変異を模したマウスモデルを作成した。これまでの検討で被爆者骨髄異形成症候群では、自然発症例と比較してATM遺伝子の変異頻度が上昇していることが示されている。そこでマウスを用いてatmコンディショナルノックアウトマウスと、自然発症例や被爆者骨髄異形成症候群で共通して変異がみられる遺伝子Bの変異マウスを交配し、薬剤を作用させることで、成体ににおいて造血細胞でのatmおよび遺伝子bとの二重変異マウスを作成した。これまでの報告よりatm欠損マウスは造血器腫瘍としてリンパ系腫瘍を発症することが知られているが、今回作成したモデルマウスの一部は血球減少（貧血）の時期を経た後に造血細胞の異常増殖を示し、骨髄異形成症候群に類似した経過をとって造血器腫瘍を発症した。放射線によって生じたゲノム変異が造血器腫瘍に関連する事を示唆する結果と考えられ、更に詳細な検討が必要である。また、高齢者に一定の頻度でみられるクローン性造血は、骨髄異形成症候群の発症に強く関連すると考えられている。そこで、貧血のみられない被爆者を対象として末梢血におけるクローン性造血について検討を行った。その結果、一般の非被爆者に見られるクローン性造血と異なる特徴を持つことを示唆する結果を得ており、詳細について検討を継続している。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Germ line DDX41 mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms. (2023)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Saiki R, Nannya Y, Korotev S, Gurnari C, Takeda J, Momozawa Y, Best S, Krishnamurthy P, Yoshizato T, Atsuta Y, Miyazaki Y, Ogawa S, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 141 ページ: 534-549
  • DOI: 10.1182/blood.2022018221
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 放射線被ばくと造血障害 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安東恒史 宮﨑泰司
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 ページ: 981-990
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amplified EPOR/JAK2 Genes Define a Unique Subtype of Acute Erythroid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeda J, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Yoda A, Saiki R, Ochi Y, Zhao L, Okuda R, Qi X, Mori T, Kon A, Chiba K, Miyazaki Y, Ogawa S, et al.
  • 雑誌名: Blood Cancer Discov 巻: 3 ページ: 410-427
  • DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN (2022)
  • 著者名/発表者名: Dohner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Godley LA, Hasserjian RP, Miyazaki Y, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 140 ページ: 1345-1377
  • DOI: 10.1182/blood.2022016867
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Volasertib as a monotherapy or in combination with azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome, chronic myelomonocytic leukemia, or acute myeloid leukemia: summary of three phase I studies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Platzbecker U, Chromik J, Handa H, Strickland S, Miyazaki Y, Wermke M, Sakamoto W, Tachibana Y, Taube T, Germing U.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 ページ: 569
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09622-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prospective comparison of outcomes with azacitidine and decitabine in patients with AML ineligible for intensive chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Zeidan AM, Fenaux P, Gobbi M, Mayer J, Roboz GJ, Krauter J, Robak T, Kantarjian HM, Jedrzejczak WW, Thomas X, Ojeda-Uribe M, Miyazaki Y, Min YH, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 140 ページ: 285-289
  • DOI: 10.1182/blood.2022015832
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Outcome of therapy-related myelodysplastic syndrome and oligoblastic acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A propensity score matched analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Itonaga H, Kida M, Hamamura A, Uchida N, Ozawa Y, Fukuda T, Ueda Y, Kataoka K, Katayama Y, Ota S, Matsuoka KI, Kondo T, Eto T, Kanda J, Miyazaki Y, et al.
  • 雑誌名: Hematol Oncol 巻: 40 ページ: 752-762
  • DOI: 10.1002/hon.2991
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular Landscape of Myeloid Neoplasms with Der(1;7)(q10;p10) (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuda R, Ochi Y, Hellstrom-Lindberg E, Torsten Haferlach, Chiba S, Sezaki S, Shih L-Y, Miyazaki Y, Yoshida Y, Ogawa S, et al.
  • 学会等名: 第64回アメリカ血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Dynamics of Mortality and Transformation Risk within Different Risk Groups of Patients with Myelodysplastic Syndromes Stratified According to the IPSS-R - Comparison of Treated and Untreated Patients and Consequences for the Description of Risk Categories. (2022)
  • 著者名/発表者名: Pfeilstocker M, Tuechler H, Ades L, Cermak J, Chermat F, Della Porta MG, Fenaux P, Garcia-Manero G, Miyazaki Y, et al.
  • 学会等名: 第64回アメリカ血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Germline Risks and Clinical Impacts of DDX41 Mutations in Myeloid Malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Saiki R, Nannya Y, Korotev SC, Gurnari C, Takeda J, Momozawa Y, Best S, Krishnamurthy P, Miyazaki Y, Ogawa S, et al.
  • 学会等名: 第64回アメリカ血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Placebo-Controlled Phase II Study of TIM-3 Inhibition with Sabatolimab Added to Hypomethylating Agents (HMAs) in Adult Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) (2022)
  • 著者名/発表者名: Zeidan A, Ando K, Rauzy O, Turgut M, Wang MC, Cairoli R, Hou HA, Kwong YL, Sangerman MA, Miyazaki Y, Platzbecker U, et al.
  • 学会等名: 第64回アメリカ血液学会
  • 国際学会