本態性血小板血症に特異的な転写ネットワークによる細胞腫瘍化メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03715
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50186798)
• 研究分担者: 森下 総司 順天堂大学, 医学部, 特任助教 (10635866) ; 今井 美沙 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (50709003) ; 荒木 真理人 順天堂大学, 大学院医学研究科, 客員教授 (80613843)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 本態性血小板血症 / 骨髄増殖性腫瘍 / 小胞体ストレス / 転写因子

研究実績の概要

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍（以下，MPNと称する）は，造血幹・前駆細胞に体細胞変異が生じ、血球の異常増加や骨髄の線維化を呈する造血器腫瘍である。申請者は、MPNに含まれる疾患群のひとつである本態性血小板血症（以下，ETと称する）の患者血小板に含まれるRNAの網羅的な解析から，当該疾患に特異的に高発現している遺伝子として小胞体ストレス応答に関わる遺伝子のひとつである，CREB3L1を同定した。
これまでの検討により，CREB3L1遺伝子の発現はETのみならず，MPN患者の血小板に特異的，かつ共通して見られること，CREB3L1の発現量が血栓症の併発や骨髄線維症への移行と相関することを明らかにし，MPNにおけるCREB3L1発現の臨床的意義を検証してきた。
細胞株を用いた検討では，CREB3L1の高発現を再現できなかったため，2022年度では，患者初代細胞を用いて，CREB3L1の高発現がMPNの発症に与える影響を解析した。MPN患者骨髄生検サンプルより磁気ビーズカラムを用いてCD34陽性細胞を分取し，これを適切なサイトカインを用いて分化させ，その経時的な変化をフローサイトメーターにより解析したところ，細胞が分化し，成熟するに応じてCREB3L1の発現量が上昇することがわかった。さらに，CD34陽性細胞において，CREB3L1の発現をRNA干渉法を用いてノックダウンした上で同様の実験を行うと，細胞の分化が停止すること，CREB3L1の発現が細胞の生存に必須であることが明らかとなった。これらの結果は，MPNにおける腫瘍細胞の成熟，増殖にCREB3L1の発現が必要であると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical features of acquired erythrocytosis: Low levels of serum erythropoietin in a subset of non-neoplastic erythrocytosis patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Araki M, Morishita S, Imai M, Edahiro Y, Ito M, Ochiai T, Shirane S, Hashimoto Y, Yasuda H, Ando J, Ando M, Komatsu N
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 1079-1089
  • DOI: 10.1002/cam4.4958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-driver gene mutation analysis in a large cohort of polycythemia vera and essential thrombocythemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Hashimoto Y, Furuya C, Edahiro Y, Ochiai T, Shirane S, Inano T, Yasuda H, Ando M, Araki M, Komatsu N
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 110 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1111/ejh.13882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluation of cardiovascular risk factors for thrombotic events in 580 Japanese patients with essential thrombocythemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Furuya C, Hashimoto Y, Morishita S, Inano T, Ochiai T, Shirane S, Edahiro Y, Araki M, Ando M, Komatsu N
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Thrombolysis 巻: 55 ページ: 263-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and biological relevance of CREB3L1 in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms (2022)
  • 著者名/発表者名: De Marchi F, Okuda M, Morishita S, Imai M, Baba T, Horino M, Mori Y, Furuya C, Ogata S, Yang Y, Ando J, Ando M, Araki M, Komatsu N
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 119 ページ: 106883
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2022.106883
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical relevance of CREB3L1 expression in Ph-negative MPN (2022)
  • 著者名/発表者名: Soji Morishita, Federico De Marchi, Maho Okuda, Misa Imai, Terumi Baba, Yosuke Mori, Chiho Furuya, Satoko Ogata, Yinjie Yang, Jun Ando, Miki Ando, Marito Araki, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hypertriglyceridemia is a strong risk factor for thrombosis in ET patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Chiho Furuya, Yoshinori Hashimoto, Soji Morishita, Miki Ando, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The MPL mutation is a risk factor for thrombosis in addition to JAK2V617F mutation in ET patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Chiho Furuya, Yoshinori Hashimoto, Soji Morishita, Miki Ando, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 本態性血小板血症合併妊娠の管理 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 学会等名: 第32回日本産婦人科・新生児血液学会
  • 招待講演