自己炎症疾患の発作の周期性や炎症の多様性を規定する責任分子調節分子群の包括的同定

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03719
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• 研究分担者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931) ; 竹田 浩之 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (40609393) ; 澤崎 達也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (50314969) ; 右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214) ; 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639) ; 古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 自己炎症疾患 / インフラマソーム / 24k-HUPA

研究実績の概要

2020年度には、NLRP3インフラマソームのgain of function変異を持つ自己炎症疾患であるマックルウェルズ症候群の分子標的治療薬候補化合物を、9600低分子化合物のハイスループットスクリーニング(HTS)によって選定し、KN3014という候補化合物を得た(Kaneko et al. Sci Rep. 10(1):13562,2020)。
また、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のタンパク質を明らかにするために、コムギ無細胞タンパク質合成技術によって確立されたヒト24万タンパク質アレイ(24k-HUPA)のHTSを行い、複数の候補タンパク質の選定に成功した。
同様に、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のシグナル伝達を明らかにするために、シグナル伝達に関わるヒトデスドメインスーパーファミリーの網羅的結合実験を行い、新規のシグナル伝達調節分子候補を得ることができた。引き続き、これらの実験で得られた結果の解析と研究を継続していく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

9600低分子化合物のHTSの進行は順調で、24kHUPAのHTS、デスドメインスーパーファミリータンパク質の総当たりスクリーニングも順調に経過しているため。

今後の研究の推進方策

引き続き、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のシグナル伝達系や、新規の制御因子探索をHTSを用いて実施し、個別の制御因子の機能を動物モデルを用いて明らかにしていく。

研究成果

• [雑誌論文] A comprehensive interaction study provides a potential domain interaction network of human death domain superfamily proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Zhou, Naoe Kaneko, Tomoya Nakagita, Hiroyuki Takeda, Junya Masumoto
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: in press ページ: xxx-xxx
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A single-chain antibody generation system yielding CAR-T cells with superior antitumor function (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi Toshiki、Maruta Masaki、Tanimoto Kazushi、Kondo Fumitake、Yamamoto Toshihiro、Kurata Mie、Fujiwara Hiroshi、Masumoto Junya、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 273～273
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01791-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The possession of exon 2 or exon 3 variants in the MEFV gene promotes inflammasome activation in Japanese patients with familial Mediterranean fever with a heterozygous exon 10 mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yushiro Endo, Tomohiro Koga, Kazusato Hara, Kaori Furukawa, Kazunaga Agematsu, Akihiro Yachie, Junya Masumoto, Kiyoshi Migita, Atsushi Kawakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 38 Suppl 127 ページ: 49～52
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next-generation sequencing of the whole MEFV gene in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a case-control association study (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Koga, Shuntaro Sato, Hiroyuki Mishima, Kiyoshi Migita, Yushiro Endo, Masataka Umeda, Remi Sumiyoshi, Fumiaki Nonaka, Shoichi Fukui, Shin-Ya Kawashiri, Naoki Iwamoto, Kunihiro Ichinose, Mami Tamai, Hideki Nakamura, Tomoki Origuchi, Yukitaka Ueki, Junya Masumoto,et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 38 Suppl 127 ページ: 35～41
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KN3014, a piperidine-containing small compound, inhibits auto-secretion of IL-1β from PBMCs in a patient with Muckle?Wells syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Naoe、Kurata Mie、Yamamoto Toshihiro、Shigemura Tomonari、Agematsu Kazunaga、Yamazaki Takashi、Takeda Hiroyuki、Sawasaki Tatsuya、Koga Tomohiro、Kawakami Atsushi、Yachie Akihiro、Migita Kiyoshi、Yoshiura Koh-ichiro、Urano Takeshi、Masumoto Junya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 13562～13562
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70513-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin-converting Enzyme 2, a SARS-CoV-2 Receptor, Is Upregulated by Interleukin 6 through STAT3 Signaling in Synovial Tissues (2020)
  • 著者名/発表者名: Mokuda Sho、Tokunaga Tadahiro、Masumoto Junya、Sugiyama Eiji
  • 雑誌名: The Journal of Rheumatology 巻: 47 ページ: 1593～1595
  • DOI: 10.3899/jrheum.200547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valve Interstitial Cell-Specific Cyclooxygenase-1 Associated With Calcification of Aortic Valves (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaue Tomohisa、Hamaguchi Mika、Aono Jun、Nakashiro Koh-ichi、Shikata Fumiaki、Kawakami Natsuki、Oshima Yusuke、Kurata Mie、Nanba Daisuke、Masumoto Junya、Yamaguchi Osamu、Higashiyama Shigeki、Izutani Hironori
  • 雑誌名: The Annals of Thoracic Surgery 巻: 110 ページ: 40～49
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.09.085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 無細胞インフラマソーム再構成系による自己炎症疾患に対する分子標的薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増本純也, 金子直恵, 倉田美恵, 山本敏弘, 重村倫成, 上松一永, 山崎崇志, 谷内江昭宏, 浦野健, 右田清志, 吉浦 孝一郎, 古賀智裕, 川上純.
  • 学会等名: 第4回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会 2021年 2月6～7日
  • 招待講演
• [学会発表] 無細胞NLRP3インフラマソーム再構成系によるMuckle-Wells症候群に対する分子標的薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増本純也, 重村倫成, 重村倫成, 上松一永, 山崎崇志, 谷内江昭宏, 浦野健, 右田清志, 吉浦孝一郎, 古賀智裕, 川上純.
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会 , 2020年 8月17日～9月15日
• [学会発表] インフラマソーム病に対する特異的低分子阻害薬の探索と分子病理診断への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増本純也, 金子直恵, 倉田美恵, 山本敏弘, 森川紳之祐, 竹田浩之, 澤崎達也, 重村倫成, 上松一永.
  • 学会等名: 第109回日本病理学会 2020年 4月16～18日
• [学会発表] 無細胞合成タンパク質アレイと AlphaScreenを用いたヒ ト Death Domain-fold Superfamilyインタラクトームの 網羅的研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: Wei Zhou, 竹田浩之, 中北智哉, 金子直恵, 増本純也.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会 2020年 9月14日～16日
• [学会発表] A Comprehensive Analysis of Human Death Domain-fold Superfamily Interactome Using Recombinant Protein Array and AlphaScreen (2020)
  • 著者名/発表者名: Wei Zhou, Tomoya Nagagita, Naoe Kaneko, Hiroyuki Takeda, Junya Masumoto
  • 学会等名: 第20回日本蛋白質科学会年会 2020年 7月28日
• [備考] コムギ胚芽無細胞再構成系で稀少難病の治療薬候補を開発
  • URL: https://www.ehime-u.ac.jp/data_relese/data_relese-129613/