| 研究課題/領域番号 |
20H03733
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
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| 研究分担者 |
富樫 優 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10710444)
白川 純 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (70625532)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 膵β細胞 / ミトコンドリア / 膵島 / インスリン / UCP2 / AldB / S100A8 / TLR4 |
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| 研究実績の概要 |
膵β細胞特異的UCP2過剰発現マウス（βUCP2Tg）膵島においてATP 産生およびミトコンドリア酸素消費速度は抑制，電子伝達系Complex1 の蛋白発現は低下．遺伝子発現解析にて，βUCP2Tg で約77 倍に上昇する解糖系酵素のアルドラーゼB（AldB）を同定．AldB 過剰発現MIN6-M9 細胞ではGSISが低下，AldB 過剰発現マウス膵島ではComplex 2，4 の蛋白発現が低下．βUCP2Tg 膵島ではGPR40 作動薬によるインスリン分泌増強および細胞内Ca濃度上昇が抑制，これはAldB 過剰発現膵島でも同様．UCP2 過剰発現INS1 細胞株では高グルコース刺激後の小胞体Ca濃度が低下，GPR40 作動薬刺激時の小胞体Ca濃度低下が消失．一方，UCP2 過剰発現膵β 細胞でAldB をノックダウンするとUCP2 過剰発現によるGSIS 低下，ミトコンドリア呼吸障害およびグルコース刺激時の細胞内Ca濃度低下がいずれも改善．
炎症関連タンパク質S100A8の敗血症における役割を解析．LPSを腹腔内注射後にS100A8をマウスに投与すると，腹腔細胞および血清の炎症性サイトカイン産生が低下，生存率が改善．大腸菌投与，盲腸結紮穿刺による敗血症モデルでもS100A8投与により生存率が改善．TLR4を介したシグナルがS100A8を誘導，S100A8はMφのTLR4を介してLPSによる炎症を抑制．顆粒球単球特異的S100A8ノックアウトマウスではLPSによるS100A8の上昇が消失，生存率が低下，S100A8補充により生存率改善．西洋食（WD）負荷肥満・糖尿病マウスでも，LPS投与によるS100A8誘導が障害され，生存率が低下．WDマウスにS100A8を補充したところLPSによる致死率が改善．肥満・糖尿病ではS100A8の補充が感染症治療に有用となる可能性が示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定通り研究が進行し、現在2論文を投稿中。
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| 今後の研究の推進方策 |
予定通りに進める。
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