糖脂肪毒性下の膵島ミトコンドリア機能障害・炎症の病態解明と治療法の創出

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03733
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
• 研究分担者: 富樫 優 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10710444) ; 白川 純 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (70625532)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 膵β細胞 / ミトコンドリア / 膵島 / インスリン / UCP2 / AldB / S100A8 / TLR4

研究実績の概要

慢性的なグルコキナーゼ活性化により発現が上昇する膵島の分子群を同定したが、その中にパルミチン酸刺激でも発現が上昇するUncoupling protein 2（UCP2）とS100 calcium-binding protein A8（S100A8）があり、糖毒性と脂肪毒性の両者で共通して上昇する分子として注目してきた。カルシウムイメージングにより、UCP2やAldBの過剰発現が小胞体からのカルシウム流入によりインスリン分泌に関与していることも突き止めた。また、UCP2やAldBの過剰発現は、GPR40アゴニストによるインスリン分泌増強が低下していた。UCP2やAldBによるSOCE（store-operated Ca2＋ entry）を介したインスリン分泌制御機構に関して検証し、論文化した。
マウス腹腔内に組み換えS100A8タンパクを投与したところ、想定外にLPSによる敗血症性ショックを抑制した。S100A8はLPS等のエンドトキシンと相互作用する可能性が示唆され、膵β細胞や多臓器におけるLPSやTLR4との相互作用を解析し、論文化した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Uncoupling protein 2 and aldolase B impact insulin release by modulating mitochondrial function and Ca 2+ release from the ER. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Tsuno T, Togashi Y, Okuyama T, Sato A, Nishiyama K, Kyohara M, Li J, Fukushima S, Kin T, Miyashita D, Shiba Y, Atobe Y, Kiyonari H, Bando K, Shapiro AMJ, Funakoshi K, Kulkarni RN, Terauchi Y, Shirakawa J.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25(7) ページ: 104603, 1-27
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104603
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective effects of S100A8 on sepsis mortality: Links to sepsis risk in obesity and diabetes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyashita D, Inoue R, Tsuno T, Okuyama T, Kyohara M, Nakahashi-Oda C, Nishiyama K, Fukushima S, Inada Y, Togashi Y, Shibuya A, Terauchi Y, Shirakawa J.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25(12) ページ: 105662, 1-19
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] E2F1 transcription factor mediates a link between fat and islets to promote β cell proliferation in response to acute insulin resistance. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Togashi Y, Basile G, Okuyama T, Inoue R, Fernandez M, Kyohara M, De Jesus DF, Goto N, Zhang W, Tsuno T, Kin T, Pan H, Dreyfuss JM, Shapiro AMJ, Yi P, Terauchi Y, Kulkarni RN.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 41(1) ページ: 111436, 1-11
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111436.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 遺伝子改変動物を用いた糖尿病・代謝疾患の病態の解明と治療法の創出（米田賞受賞講演） (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺内康夫
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 「合併症予防を見据えて糖尿病治療薬をどのように使い分けるか？」DPP-4阻害薬． (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺内康夫
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演