エクソソーム・腸内細菌叢解析による癌宿主連環制御に基づく食道・胃癌分子治療開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03749
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松原 久裕 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20282486)
• 研究分担者: 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, ゲノム・進化研究系, 教授 (00192500) ; 加野 将之 千葉県がんセンター(研究所), 食道・胃腸外科, 主任医長 (20456023) ; 吉村 清 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30346564) ; 村上 健太郎 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (40436382) ; 朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 客員研究員 (80227644)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 食道癌 / 胃癌 / エクソソーム / 腸内細菌叢 / バイオマーカー

研究実績の概要

食道癌切除標本ならびに転移リンパ節から癌特異的ゲノム変異、発現量の異なる遺伝子群および遺伝子制御に関わる領域のエピジェネティックな差異ならびに血漿中のエクソソーム、cell free DNAを同様に解析しその差異を明らかにし、解析を進めた。同様に食道癌、胃癌における腸内細菌叢の解析に関しても継続し進めた。食道癌において約60例の腸内細菌叢と予後、化学放射線治療との効果を検討した。その結果、腸内Lactobacillaceaeが化学放射線治療効果と有意に相関し、効果予測の可能性に関し明らかにした。
また、食道癌、胃癌とも血液中のPD-1, PD-Ll, PD-L2など分子の測定を進め,食道癌において腫瘍局所の発現と血中の値が相関することを証明した。胃癌培養細胞においてIFNγがPD-L1の発現を増強することを確認しており、IV期の胃癌患者において健常者に比し血中のPD-L1が高値であることを確認できた。このsPD-L1が悪液質状態と関連し、さらに術後無再発生存との関連を明らかにした。また、胃癌細胞においてアミノ酸を輸送するトランスポーター(LAT-1)を抑制する薬剤(JPH203)によりその増殖能が抑制されることを明らかにした。
食道癌細胞から分泌されたエクソソームにより細胞の遊走能が増強すること、高濃度の暴露では細胞周期の抑制、増殖能を抑制する遺伝子群を抑制、アクチン線維の伸張、細胞骨格を変化に関与する遺伝子群の発現増強をこれまで確認した。さらに食道癌ではHIF1αによりWnt/β-catenin経路が活性化され、癌の進行に関与することを明らかにした。一方、食道扁平上皮癌においてALDH-1発現細胞が抗がん剤、放射線の両方に抵抗性を示すことを明らかにし、抗アルコール薬であるdisulfiramが銅と複合体を形成し、ALDH-1発現細胞の放射線感受性が増強することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gut microbiome can predict chemoradiotherapy efficacy in patients with esophageal squamous cell carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Matsumoto Y, Murakami K, Endo S, Toyozumi T, Otsuka R, Kinoshita K, Hu J, Iida S, Morishita H, Nishioka Y, Nakano A, Uesato M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 19 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10388-023-01004-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Versus Tissue SIRT1 as Potentially Valuable Biomarkers in Gastric Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsuka R, Morishita H, Iida K, Hayano K, Murakami K, Endo S, Toyozumi T, Matsumoto Y, Kurata Y, Kinoshita K, Sasaki T, Iida S, Nishioka Y, Matsubara H.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 43 ページ: 1485-1491
  • DOI: 10.21873/anticanres.16297.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of mouse cochlin mutants with different GAG-binding specificities and their use for immunohistochemistry. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Tamura R, Ikehara S, Ota H, Ichimiya T, Matsumoto N, Matsubara H, Nishihara S, Ikehara Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 480 ページ: 41-56
  • DOI: 10.1042/BCJ20220339.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neuroendocrine carcinoma component of gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma could develop with MLH1 deficiency independent of TP53 mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Matsusaka K, Matsumura T, Hayano K, Kato N, Matsubara H, Ikeda JI.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/pin.13324
  • 査読あり
• [雑誌論文] An anti-alcoholism drug, disulfiram and copper complex improves radio-resistance of tumor-initiating cells in esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Qian L, Murakami K, Toyozumi T, Matsumoto Y, Otsuka R, Sekino N, Endo S, Kinoshita K, Sasaki T, Matsubara H.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 20 ページ: 134-142
  • DOI: 10.1007/s10388-022-00948-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ypTNM staging is a potentially useful prognostic stratification tool in patients with advanced gastric cancer after preoperative chemotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsuka R, Hayano K, Hayashi H, Uesato M, Murakami K, Toyozumi T, Matsumoto Y, Kurata Y, Nakano A, Matsubara H.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 408 ページ: 133
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02872-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of microbiota with cancer treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Kiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 ページ: 341～346
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02302-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential risk factors for operative mortality in elderly esophageal cancer patients registered in the National Clinical Database of Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Akutsu Y, Miyata H, Toh Y, Toyozumi T, Kakeji Y, Seto Y, Matsubara H.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 20 ページ: 39-47
  • DOI: 10.1007/s10388-022-00957-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Hepatic Steatosis Evaluated by CT on Immunotherapy for Gastric Cancer: Associations with Sarcopenia, Systemic Inflammation, and Hormones (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayano K, Ohira G, Kano M, Suito H, Matsumoto Y, Kurata Y, Otsuka R, Isozaki T, Toyozumi T, Murakami K, Uesato M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 101 ページ: 85-192
  • DOI: 10.1159/000528005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble PDL1 reflects cachexia status in patients with gastric cancer and is an independent prognostic marker for relaps free survival after radical surgery. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Sasaki T, Kano M, Shiraishi T, Suito H, Murakami K, Toyozumi T, Otsuka R, Kinoshita K, Iida S, Morishita H, Nishioka Y, Hayano K, Kurata Y, Hayashi H, Matsubara H.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 18 ページ: 39.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of sirtuins in esophageal cancer: Current status and future prospects (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsuka R, Hayano K, Matsubara H.
  • 雑誌名: World J Gastrointest Oncol 巻: 14 ページ: 794-807
  • DOI: 10.4251/wjgo.v14.i4.794.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biased expression of mutant alleles in cancer-related genes in esophageal squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Hosomichi K, Nakaoka H, Sakata H, Uesato N, Murakami K, Kano M, Toyozumi T, Matsumoto Y, Isozaki T, Sekino N, Otsuka R, Inoue I, Matsubara H.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 19 ページ: 294-302
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00900-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stannous colloid mixed with indocyanine green as a tracer for sentinel lymph node navigation surgery. (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Uehara T, Toyota T, Endo R, Matsubara H, Hayashi H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 ページ: 17056
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21420-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1α stimulates the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tang K, Toyozumi T, Murakami K, Sakata H, Kano M, Endo S, Matsumoto Y, Suito H, Takahashi M, Sekino N, Otsuka R, Kinoshita K, Hirasawa S, Hu J, Uesato M, Hayano K, Matsubara H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 127 ページ: 474-487
  • DOI: 10.1038/s41416-022-01825-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] [S-methyl-11C]-L-methionine positron emission tomography/computed tomography imaging parameters to evaluate early response for esophageal cancer with neoadjuvant carbon ion radiotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Narushima K, Nishii R, Okazumi S, Shimada H, Akutsu Y, Maeda T, Yasuda S, Yamada S, Shuto K, Tamura K, Yamazaki K, Shinoto M, Ishikawa H, Mori M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 13694
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17962-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cite Share The Use of Deep Learning-Based Computer Diagnostic Algorithm for Detection of Lymph Node Metastases of Gastric Adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsushima J, Sato T, Ohnishi T, Yoshimura Y, Mizutani H, Koto S, Ikeda JI, Kano M, Matsubara H, Hayashi H.
  • 雑誌名: nt J Surg Pathol. 巻: 27 ページ: -
  • DOI: 10.1177/10668969221113475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin-Induced Heat Shock Protein Family A Member 6 Is a Promising Biomarker of Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekino Nobufumi、Matsubara Hisahiro, et al.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 100 ページ: 267～277
  • DOI: 10.1159/000522446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Why is endosonography insufficient for residual diagnosis after neoadjuvant therapy for esophageal cancer? Solutions using muscle layer evaluation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yonemoto Shohei、Uesato Masaya、Nakano Akira、Murakami Kentaro、Toyozumi Takeshi、Maruyama Tetsuro、Suito Hiroshi、Tamachi Tomohide、Kato Manami、Kainuma Shunsuke、Matsusaka Keisuke、Matsubara Hisahiro
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Endoscopy 巻: 14 ページ: 320～334
  • DOI: 10.4253/wjge.v14.i5.320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maximum standardized uptake value change rate before and after neoadjuvant chemotherapy can predict early recurrence in patients with locally advanced esophageal cancer: a multi-institutional cohort study of 220 patients in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Yoshida N, Taniyama Y, Takahashi K, Toyozumi T, Uno T, Kamei T, Baba H, Matsubara H.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 19 ページ: 205-213
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00896-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMBRA1 p.Gln30Arg Mutation, Identified in a Cowden Syndrome Family, Exhibits Hyperproliferative Potential in hTERT-RPE1 Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.Revathidevi S, Hosomichi K, Natsume T, Nakaoka H, Fujito NT, Akatsuka H, Sato T, Munirajan AK, Inoue I.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 ページ: 11124
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of genetic alterations of UVB-induced skin tumors in DNA repair-deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: 3.Yoshioka A, Nakaoka H, Fukumoto T, Inoue I, Nishigori C, Kunisada M.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 31 ページ: 1607
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of PI3K pathway gene mutations in South Indian cervical cancers. (2022)
  • 著者名/発表者名: 4.Rose MM, Dhamodharan S, Revathidevi S, Chakkarappan SR, Jagadeesan MG, Subbiah S, Nakaoka H, Inoue I, Murugan AK, Munirajan AK.
  • 雑誌名: Cancer Genet. 巻: 100 ページ: 264-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASO Visual Abstract: Immune Evasion of Hepatoma Cancer Stem-Like Cells from Natural Killer Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yuta、Tsunedomi Ryouichi、Yoshimura Kiyoshi、Matsukuma Satoshi、Shindo Yoshitaro、Matsui Hiroto、Tokumitsu Yukio、Yoshida Shin、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 ページ: 1660～1661
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12425-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive proteomic profiling of plasma and serum phosphatidylserine-positive extracellular vesicles reveals tissue-specific proteins (2022)
  • 著者名/発表者名: Muraoka, S., Hirano, M., Isoyama, J., Nagayama, S., Tomonaga, T., and Adachi, J.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 104012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Src activation in lipid rafts confers epithelial cells with invasive potential to escape from apical extrusion during cell competition. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara, K., Chen, P.K., Abe, Y., Okuda, S., Kon, S., Adachi, J., Tomonaga, T., Fujita, Y., and Okada, M.
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 32 ページ: 3460-3476
  • 査読あり
• [学会発表] 難治性胸部食道癌への対応 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原 久裕
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 難治食道癌克服への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原 久裕
  • 学会等名: 第75回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 開胸による食道癌に対する低侵襲化手術 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原 久裕
  • 学会等名: 日中医学交流 (中国中医科学院広安門病院)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Microbiota in stools can be biomarker that predicts CRT efficacy of ESCC patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuma Sasaki, Yasunori Matsumoto, Kentaro Murakami,Takeshi Toyozumi, Ryota Otsuka, Kazuya Kinoshita, Shinichiro Iida, Hiroki Morishita, Hisahiro Matsubara
  • 学会等名: 12th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 食道癌化学放射線治療と腸内細菌叢の関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 拓馬,松本 泰典,村上 健太郎,遠藤 悟史,豊住 武司,大塚 亮太,木下 和也,飯田 真一郎,森下 弘基,松原 久裕
  • 学会等名: 第31回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬による胃癌治療における悪液質の重要性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 早野 康一, 加野 将之, 水藤 広, 松本 泰典, 藏田 能裕, 豊住 武司, 村上 健太郎, 上里 昌也, 大平 学, 松原 久裕
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] ミスマッチ修復遺伝子MLH1欠損型胃癌の臨床・病理学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関野 伸史, 加野 将之, 早野 康一, 松本 泰典, 林 秀樹, 水藤 広, 藏田 能裕, 大平 学, 豊住 武司, 松原 久裕
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 食道癌治療効果予測マーカーとしての腸内細菌叢の有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 拓馬, 松本 泰典, 坂田 治人, 村上 健太郎, 加野 将之, 遠藤 悟史, 豊住 武司, 大塚 亮太, 木下 和也, 松原 久裕
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌に対するNivolumab療法の予後予測因子解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊住 武司、村上 健太郎、上里 昌也、浦濱 竜馬、早野 康一、松本 泰典、中野 明、大塚 亮太、林 秀樹、松原 久裕
  • 学会等名: 第76回日本食道学会学術集会総会
• [学会発表] 胃癌免疫療法におけるサルコペニアの重要性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 早野 康一, 加野 将之, 松本 泰典, 藏田 能裕, 大塚 亮太, 中野 明, 豊住 武司, 村上 健太郎, 上里 昌也, 大平 学, 有松 夏子, 松原 久裕
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会 学術集会
• [学会発表] 腫瘍内CD8陽性細胞浸潤、Foxp3陽性細胞浸潤、PD-L1発現は食道扁平上皮癌の予後を予測する (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊住武司, Hu jie, 村上健太郎, 上里昌也, 浦濱竜馬, 早野康一, 松本泰典, 藏田能裕, 中野明, 大塚亮太, 遠藤悟史, 木下和也, 飯田真一郎, 森下弘基, 林秀樹, 松原久裕
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 胃癌免疫療法におけるhepatic steatosisの重要性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 早野 康一,加野 将之,松本 泰典,藏田 能裕,大塚 亮太,中野 明,豊住 武司,村上 健太郎,上里 昌也,大平 学,松原 久裕
  • 学会等名: 第84回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] SIRT5 の食道扁平上皮癌における臨床病理学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森下 弘基、大塚 亮太、村上 健太郎、遠藤 悟史、豊住 武司、松本 泰典、木下 和也、佐々木 拓馬、飯田 真一郎、松原 久裕
  • 学会等名: 第35回日本バイオセラピィ学会2022