研究課題
近年同定された抗炎症性脂質メディエーター(Specialized pro-resolving lipid mediators: SPMs)は急性炎症の収束に大きく関わり、過度な炎症による臓器障害を軽減すると報告されている。虚血再灌流肺障害や慢性拒絶におけるSPMsの動態と作用の検討を行うことは、虚血再灌流肺障害やそれをきっかけとする拒絶反応、慢性拒絶の治療法の開発につながり、肺移植患者の予後の改善に貢献しうる。本研究期間では下記１）、２）を明らかにした。１）ラット虚血再灌流障害モデルにおける肺組織を用いた脂質メディエーターの質量分析による網羅的解析を行った。SPMsの前駆体のいくつかは虚血再灌流障害発症直後に低下し、障害収束後（肺機能改善後）に回復するが、SPMsそのものは発症直後に低下して障害収縮後も回復がみられず低下したままであることが判明した。さらに、SPMsのみならず、他の炎症性脂質メディエーターやその前駆体の動態も明らかにした。２）ラット虚血再灌流障害モデルにおいてFPR2受容体に作動するAT-LXA4、AT-RvD4は肺障害の保護効果を示すが、FPR2受容体拮抗薬の使用下ではその効果が打ち消された。肺機能に関する検討のみならず、組織学的な検討でも効果が打ち消されることを支持する結果であった。FPR2受容体に作動するSPMsのレベルを上げることやFPR2受容体への介入は臨床応用の可能性がある。また、上記知見の肺移植への応用のためマウス肺移植の技術を当科で確立した。肺移植臨床を反映した不十分な免疫抑制(ステロイド、カルシニューリン阻害剤)により発症する慢性拒絶反応モデルを確立しつつあり、その組織学的な評価方法の最適化を行っている。
2: おおむね順調に進展している
これまで報告のないIRIの発症と改善のプロセスにおける内因性のSPMsやその前駆体の動態を網羅的解析により明らかにした。FPR2受容体への介入について、過度の炎症を抑制し収束に導く方法として臨床応用可能性があることを示した。高度な外科的技術を要するマウス肺移植を確立した。
FPR2受容体作動薬やFPR2受容体に作用するSPMsの投与、もしくはSPMsのレベルを上昇させる方法に関する臨床応用可能性の検討をすすめる。虚血再灌流障害モデルにおけるSPMs前駆体を投与することによる肺障害保護効果やSPMsレベルの検討を行う。FPR2受容体作動薬の投与による肺障害保護効果とそのメカニズムの検討を行う。肺移植の臨床検体を用いた、SPMs測定、FPR2受容体発現に関する検討を試みる。さらに、マウス肺移植慢性拒絶モデルの実験条件や評価方法の最適化をすすめ、慢性拒絶におけるSPMsの動態とその効果を検討する。
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Transplantation
巻: Epub ページ: Epub
10.1097/TP.0000000000003987
