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2020 年度 実績報告書

ドライバー遺伝子陽性肺癌が依存するパスウェイを標的とした次世代精密医療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20H03771
研究機関岡山大学

研究代表者

冨田 秀太  岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)

研究分担者 豊岡 伸一  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880)
大橋 圭明  岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193)
山本 寛斉  岡山大学, 大学病院, 助教 (40467733)
諏澤 憲  岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードドライバー遺伝子変異 / 肺癌 / パスウェイ / ドラッグリポジショニング
研究実績の概要

研究の目的は、治療抵抗性・ドライバー遺伝子変異陽性肺がんが依存するパスウェイを狙い撃ちする次世代精密医療の基盤を築くことにある。具体的には、治療抵抗性症例において遺伝子発現レベルで活性化しているパスウェイを抽出し、ドライバー遺伝子変異の抑制とシナジー効果の高い標的パスウェイをドラッグリポジショニング解析などのin silico解析を駆使して評価することにより、治療抵抗性を示すドライバー遺伝子変異陽性の肺がん症例が依存するパスウェイを狙い撃ちする次世代精密医療を検討する。今年度は治療抵抗性を示すEGFR遺伝子変異陽性肺がん細胞株の耐性獲得メカニズムとして知られている上皮間葉転換(EMT)を標的としてドラッグリポジショニングを行い、抗EMT作用が示唆されるモネンシンが抽出された。そこで、HCC827株とH1975株を用いて、抗EMT効果を確認することを行った。さらにモネンシンを添加することで、オシメルチニブに対する耐性を抑制できることを確認した。この結果は、モネンシンを用いた併用療法の可能性を示している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

大規模癌細胞株データベース(CCLE)から、肺癌細胞株を抽出し、E-cadherinやVimentinといったEMTマーカーの発現パターンを用いて、上皮様細胞株12種類と間葉様細胞株16種類を抽出した。網羅的な遺伝子発現パターンを用いて、Connectivity-map (C-map)を用いたドラッグリポジショニング解析を実施し、抗EMT作用が示唆される薬剤リストを作成することに成功した。その中から、抗EMT作用に関する機能解明が十分ではないモネンシンを対象に、EGFR遺伝子変異陽性のHCC827株とH1975株を用いて、抗EMT効果を確認することを行った。EMTを誘導することが知られているTGF-betaを用いて、HCC827株とH1975株においてEMTが誘導されることを確認した後、モネンシンを併用することによりEMTを抑制することを確認した。さらに、TGF-betaを用いて誘導されたEMTにより第3世代の抗EGFR薬剤であるオシメルチニブに対する耐性を獲得することを、HCC827株とH1975株において確認した後、モネンシンを添加することで、オシメルチニブに対する耐性を抑制できることが確認できた。これらの結果は、モネンシンを用いた併用療法により、抗EGFR薬剤に対する耐性獲得メカニズムの1つであるEMTの抑制を通して、耐性獲得を抑制する可能性を示している。

今後の研究の推進方策

CCLEの網羅的な遺伝子発現データを用いたドラッグリポジショニングにより、耐性獲得メカニズムを抑制する作用をもつモネンシンを用いた併用療法を見出した。この結果から、EMTに関与するメカニズムを抑制することにより、耐性獲得を抑制するという併用効果の可能性を示している。この結果をもとに、CCLEのデータベースを拡張するデータを取得し、ドラッグリポジショニングを展開する準備を進めている。具体的には、低接着性のハニカム構造のプレートを用いた培養により、三次元(3D)様の培養環境を構築できる。この3D細胞培養系を用いることで、ことなる培養形態を示すことが明らかとなっている。この3D細胞培養系で増殖した細胞株からRNAを抽出し、RNA-Seqを実施することで、肺癌細胞の網羅的な3D培養条件における遺伝子発現データを取得した。生体環境を模倣した環境における発現データを解析対象として、ドラッグリポジショニングを実施することに、獲得耐性メカニズムの抑制機能が高く、併用効果の高い薬剤の探索が期待される。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Overcoming epithelial-mesenchymal transition-mediated drug resistance with monensin-based combined therapy in non-small cell lung cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Ochi Kosuke、Suzawa Ken、Tomida Shuta、Shien Kazuhiko、Takano Jui、Miyauchi Shunsaku、Takeda Tatsuaki、Miura Akihiro、Araki Kota、Nakata Kentaro、Yamamoto Hiromasa、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Shien Tadahiko、Yamane Masaomi、Azuma Kazuo、Okamoto Yoshiharu、Toyooka Shinichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 529 ページ: 760~765

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.06.077

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site2020

    • 著者名/発表者名
      Hayashi H、Takiguchi Y、Minami H、Akiyoshi K、Segawa Y、Ueda H、Iwamoto Yasuo、Kondoh Chihiro、Matsumoto Koji、Takahashi Shin、Yasui Hisateru、Sawa Toshiyuki、Onozawa Yusuke、Chiba Yasutaka、Togashi Yosuke、Fujita Yoshihiko、Sakai Kazuko、Tomida Shuta、Nishio Kazuto、Nakagawa Kazuhiko
    • 雑誌名

      JAMA Oncology

      巻: 6 ページ: 1931~1931

    • DOI

      10.1001/jamaoncol.2020.4643

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CERS6 required for cell migration and metastasis in lung cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki M、Cao K、Kato S、Mizutani N、Tanaka K、Arima C、Tai MC、Nakatani N、Yanagisawa K、Takeuchi T、Shi H、Mizutani Y、Niimi A、Taniguchi T、Fukui T、Yokoi K、Wakahara K、Hasegawa Y、Mizutani Y、Iwaki S、Fujii S、Satou A、Tamiya‐Koizumi K、Murate T、Kyogashima M、Tomida S、Takahashi T
    • 雑誌名

      Journal of Cellular and Molecular Medicine

      巻: 24 ページ: 11949~11959

    • DOI

      10.1111/jcmm.15817

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diameter Is a Key 3D Characteristic for Assessments of Efficient Inhibitors of Protein?Protein Interactions2020

    • 著者名/発表者名
      Nakadai Masakazu、Tomida Shuta
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 60 ページ: 4785~4790

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.0c00607

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antitumor Effects of Pan-RAF Inhibitor LY3009120 Against Lung Cancer Cells Harboring Oncogenic BRAF Mutation2020

    • 著者名/発表者名
      MIYAUCHI SHUNSAKU、SHIEN KAZUHIKO、TAKEDA TATSUAKI、ARAKI KOTA、NAKATA KENTARO、MIURA AKIHIRO、TAKAHASHI YUTA、KURIHARA EISUKE、OGOSHI YUSUKE、NAMBA KEI、SUZAWA KEN、YAMAMOTO HIROMASA、OKAZAKI MIKIO、SOH JUNICHI、TOMIDA SHUTA、YAMANE MASAOMI、SAKAGUCHI MASAKIYO、TOYOOKA SHINICHI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 40 ページ: 2667~2673

    • DOI

      10.21873/anticanres.14237

    • 査読あり
  • [学会発表] バイオインフォマティシャンの立場から肺がん診療における遺伝子パネル検査の利活用方法について2020

    • 著者名/発表者名
      冨田秀太
    • 学会等名
      日本肺癌学会学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2021-12-27  

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