| 研究課題/領域番号 |
20H03790
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
手塚 徹 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (50312319)
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| 研究分担者 |
S Youssefian 京都大学, 医学研究科, 教授 (00210576)
Kim Minsoo 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50466835)
水島 恒裕 兵庫県立大学, 理学研究科, 教授 (90362269)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | もやもや病 / シグナル伝達 / RNF213 / 血管閉塞性疾患 |
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| 研究実績の概要 |
RNF213遺伝子はもやもや病の感受性遺伝子として同定されたが、近年、この遺伝子の変異はもやもや病だけでなく脳梗塞や肺高血圧症など、多様な血管閉塞性疾患における重要な因子であることが明らかになっている。しかし、RNF213遺伝子の変異が血管閉塞を引き起こす詳細なメカニズムは不明である。そこで、本研究では、網羅的な解析手法も用いて、RNF213が制御する細胞内シグナル、及び、RNF213変異によるその異常を見出すことにより、当該疾患メカニズムを明らかにすることを目指した。RNF213はATPase活性を有するAAA+ドメインとユビキチンリガーゼ活性を有する2つのドメイン（RINGドメインと近年同定されたRZ-finger）を持つ。我々は、培養細胞株におけるRNF213の発現抑制や、RNF213欠損細胞株の使用などにより、RNF213が、受容体型チロシンキナーゼの一員を正に制御すること、また、脂質ストレスへの応答においては、RNF213が細胞死や炎症シグナルなど、様々な細胞内シグナル経路を制御することを見出した。RNF213変異体を用いて、これらのシグナル制御におけるRNF213の上記ドメインの役割やRNF213遺伝子の患者変異の影響を調べ、RNF213の作用機序を明らかにした。他方、RNF213変異を持つもやもや病患者に由来するiPS細胞とその遺伝子修復iPS細胞から分化させた血管内皮細胞について、両者の遺伝子発現プロファイルの差異を見出し、更に比較解析を進めている。本研究は、RNF213の正常機能とRNF213遺伝子変異によるその破綻の分子機構を解明し、得られた結果が血管閉塞の抑制技術の作出に展開できることに、意義がある。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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