| 研究実績の概要 |
マウス中大脳動脈永久閉塞・脳梗塞モデル(pMCAO)を用いて，脳梗塞後の組織修復・機能回復連関について検討している。これまで梗塞内部へのペリサイトの経時的動員に一致して単球由来マクロファージ動員が生じ、デブリス除去・組織修復・機能回復が順次生じることを示してきた。一方、pMCAO後マクロファージ殺作用を有するクロドロネートを投与してマクロファージの局所動員を抑制すると、ペリサイトの動員や組織修復が有意に抑制されることを明らかにした。このマウスでは梗塞周囲にCD34陽性血管内皮前駆細胞(endothelial progenitor cell, EPC)の過剰集簇が生じていたことから、梗塞内ペリサイト動員にCD34陽性細胞とマクロファージが関与する可能性を考慮した。マウス骨髄からCD34陽性EPCを磁気細胞分離法にて回収し培養を行うと、特定の培養条件下でペリサイトへ分化させることが可能であった。マウス脳梗塞実験の成果と合わせるとマクロファージ由来因子によりEPCのペリサイト分化が誘導される可能性が高いと考えられた。その候補分子の一つとしてIL33を同定した。EPCはIL33の受容体であるST2を高度に発現し、ペリサイト分化によってST2の発現が著減した。マクロファージ-EPC相互作用によるペリサイト分化およびその個体での脳梗塞組織修復作用を証明するため、ST2KOマウスにpMCAOを作製して検討を進めている。さらにEPCから内皮・ペリサイトへの分化が生じる過程でNox4が高度に発現誘導されることを見出した。Nox4KOマウス骨髄から分離したCD34陽性EPCではペリサイト分化能が著明に抑制され、Nox4KOマウスでは亜急性期以降の梗塞内組織修復・機能回復が抑制されることを証明した。内皮細胞にNox4を過剰発現するとST2の発現が著明上昇することから、マクロファージ由来因子によりEPC/内皮のNox4発現が上昇し、ペリサイト分化が誘導されることで脳梗塞組織修復が促進される可能性があると考えている。
|
