| 研究課題/領域番号 |
20H03797
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| 研究機関 | 大阪医科大学 |
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研究代表者 |
川端 信司 大阪医科大学, 医学部, 准教授 (20340549)
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| 研究分担者 |
中村 浩之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (30274434)
田中 浩基 京都大学, 複合原子力科学研究所, 准教授 (70391274)
熊田 博明 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30354913)
服部 能英 大阪府立大学, 研究推進機構, 特認講師 (50514460)
古瀬 元雅 大阪医科大学, 医学部, 准教授 (70340560)
竹内 孝治 大阪医科大学, 医学部, 非常勤医師 (40804109)
金光 拓也 大阪医科大学, 医学部, 助教 (20851025)
呼 尚徳 大阪医科大学, 医学部, 特別職務担当教員(助教) (90846908)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / 中性子捕獲反応 / 脳腫瘍 / がん治療 / ホウ素 / 中性子捕捉療法 / 画像診断 / 放射線治療計画 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、複数ホウ素薬剤を同時併用し一回の中性子照射により悪性脳腫瘍の治療を行うホウ素中性子捕捉療法（BNCT）の確立に向け、基礎研究の実施ならびに臨床治療例における解析を通じて、マルチターゲット型BNCTの臨床展開を目指す基盤研究である。
これまでに開発してきた新規ホウ素薬剤と、既存薬であるBPAを併用する基礎研究の結果から、動物モデルを用いて併用薬剤間の相互作用を加味した治療効果予測の方法を検討している。同時に併用使用に最適なホウ素化合物による標的手法を模索し、創薬研究にフィードバックを行っている。また、先行して使用してきた2種類のホウ素化合物（BPAおよびBSH）を同時併用したマルチターゲット型BNCTの臨床試験実施例に対する生物学的効果・反応を検討している。これらの指標として画像診断による組織反応と有害事象の発生及び対処治療に対する反応性をもとに、事前に予測しうる解析手法を模索している。これらは計画当初の予想通り、BPAの集積範囲とBSHの集積範囲を各々治療前画像から照射計画に反映しうることがわかってきた。
複数薬剤併用によるBNCTはこれまで研究代表者施設でのみ実施されてきており、併用による生物学的効果を事前に的確に線量計算に盛り込む手法が確立されていない。現在、加速器型の照射体系とホウ素薬剤BPAを基軸とする臨床試験を実施しているが、本研究を通じて今後必須となる新規ホウ素薬剤の開発研究と、複数ホウ素薬剤併用いよるマルチターゲット型BNCTの生物学的効果の解釈および薬剤開発に要求される至適条件を抽出し、将来的な臨床BNCTのニーズに応えていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
世界唯一の医療用加速器中性子源の開発に成功した本邦のBNCT研究であるが、海外における後発研究の追随を許さず、“本邦発世界初”から本領域を先導し続けるためには、機器開発のみではなく薬剤や臨床的アプローチ、プロトコールの最適化等、多方面においても研究を加速し本領域を牽引していく必要がある。本研究では、中性子および薬剤の微視的分布の可視化の観点から複数ホウ素薬剤を同時使用する際のパラメータを算出し、画像上での線量分布の描画までを目指している。複数薬剤同時使用時にも再現性のある物理線量―組織反応の関係を明瞭化し、次世代型BNCTに要求される臨床課題を解決する研究として立案し、初年度には基礎研究から得られた解析により、マルチターゲット型BNCTの生物学的効果の検証方法が確立されつつある。BNCTの持つDNA2本鎖切断の効果と放射線治療という特性から見た線量反応関係とを見直すことで、新たな視点からこの複合的解釈が可能となってきている。これとは別に、臨床例での生物学的効果の解析においても、当初予想通りの解析で生物学的効果の解釈が可能性あることがわかり、これら基礎・臨床双方において研究進捗上の方向転換することなく進んでいる。今後はこれらの研究成果を統合し、他の新規薬剤での解析に応用可能となれば研究成果排出も加速できる見込みである。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度には複数薬剤併用による中性子照射時の生物学的効果を検証し、脳腫瘍モデルを用いた基礎実験を完遂している。同時に過去の臨床例の画像評価を行い、複数薬剤併用時の臨床経過を解析している。これらをもとに次年度は一元的に設定可能なパラメータの抽出・整理と臨床画像への反映を行う。
①生物学的効果の評価：複数薬剤併用時の線量評価を可能とするため、混合薬剤暴露下での培養細胞への中性子照射群を評価する。モデル動物を用いた複数薬剤同時併用時の薬物集積に関して動態解析を行い、各薬剤から得られる組織内濃度を組み合わせる表現手法を見出す。また複数薬剤使用時の正常組織への影響の解明を進め、相互作用に着目した検証実験を継続する。
②ホウ素薬剤生合成・開発：今年度に新たな化合物を試用し、有用性が確認できている。次年度も併用を見据えた改良を継続的に行い、微視的・巨視的双方の観点から分布改善に向けた薬剤創出を行う。標的手法の異なる化合物の組み合わせにおいて、相加的・相乗的もしくは併用による効果のない薬剤が抽出できている。これらの特性を生かし項目④へのパラメータの反映を進める。
③ホウ素(10B)および薬剤微視的分布の可視化：中性子捕獲反応そのものを可視化するアルファ・オートラジオグラフィー（ARG）を用いてホウ素(10B)の微視的分布を可視化する。また、ホウ素基を認識する抗体（ホウ素センサー）および色素・蛍光プローベを利用し、複数薬剤併用時のミクロレベルのホウ素(10B)分布の解析と項目④との連携研究を実施する。
④複数薬剤使用の線量計画への反映：マルチターゲット型BNCTにおける臨床経験から、今年度に治療症例の画像解析を行っており、その結果から画像上の可視化が可能なホウ素薬剤に関しては、マルチターゲット型BNCTの線量計画が実現可能となりつつある。次年度は、項目①②③から得られるパラメータを統合的に反映し、照射計画を検証していく。
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