| 研究課題/領域番号 |
20H03814
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
赤松 秀輔 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20767248)
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| 研究分担者 |
澤田 篤郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (10784796)
小川 修 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (90260611)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 去勢抵抗性前立腺癌 / 血中遊離DNA / 相同組み換え修復関連遺伝子 / DNA修復遺伝子 / BRCA / ATM / CDK12 |
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| 研究実績の概要 |
我々が独自に開発した血中遊離DNA(cfDNA)の高感度捕捉法により前立腺癌で治療中に蓄積するHDR関連遺伝子や細胞周期制御遺伝子異常を経時的に捕捉し、その遺伝子背景を細胞株に反映することでBRCA paradoxを克服したモデルの樹立を目指す。本研究では①CRPC患者cfDNAの縦断的遺伝子解析と、②臨床を模倣するモデルの作成・投薬実験による新たな治療戦略の構築を目指す。
①CRPC患者cfDNAの縦断的遺伝子解析：昨年度までにCRPC一次治療開始時に収集した100症例の解析を終了し成果を論文で報告した。今回新たに新規AR経路阻害剤(ARPI)投与前およびARPI耐性獲得後の2点で経時的に採取した14症例のcfDNAの遺伝子変異プロファイルを比較した。結果は変異プロファイルが大きく異なっており、原因としてcdDNA採取の間隔が長く治療過程で腫瘍を構成するクローンが大きく変わってしまった可能性や、1回目と2回目のシークエンスカバレッジの差が比較的大きく、両者間での変異の検出力が異なっていた可能性が考えられた。
②臨床を模倣するモデルの作成・投薬実験による新たな治療戦略の構築：昨年度までにBRCA2、ATM、CDK12をそれぞれノックアウト（KO）したLNCaP細胞株をCRISPR/Cas9の手法で作成した。この中でもCDK12に焦点をあて研究したが増殖能についてはin vitro, in vivoとも低下を示しBRCA paradoxを示した。続いて細胞周期やDNA修復経路の機能解析を行ったところ、western blottingにおいてATMの発現が低下していることを発見した。我々が樹立したCDK12異常のある前立腺癌患者由来ゼノグラフト(PDX)を用いて、ATM変異に効果があると報告のあるATR阻害剤の投薬実験を行ったところ抗腫瘍効果を示した。今後成果を論文投稿予定である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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