難治性前立腺癌のシングルセル解析によるゲノムエピゲノム進化と腫瘍内不均一性の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03817
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407)
• 研究分担者: 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885) ; 植田 幸嗣 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター がんオーダーメイド医療開発プロジェクト, プロジェクトリーダー (10509110) ; 三上 修治 独立行政法人国立病院機構埼玉病院(臨床研究部), 診療部, 病理診断部長 (20338180) ; 西原 広史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50322805) ; 田中 伸之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445244)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: リキッドバイオプシー / シングルセル解析 / 去勢抵抗性前立腺癌 / 血液循環腫瘍細胞

研究実績の概要

本邦でも、欧米諸国のように前立腺癌の罹患率が高齢化や検診の普及により増加傾向である。早期の前立腺癌に対しては、手術・放射線による根治が可能となってきたが、初発時に有転移症例や、手術・放射線療法後の再発に対してはアンドロゲン除去療法(androgen deprivation therapy: ADT)が選択される。しかし数年以内にADTに耐性化を獲得し、去勢抵抗性前立腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer: CRPC）に進展する。新規アンドロゲン受容体シグナル阻害剤や、新規抗がん剤カバジタキセルが近年本邦で承認されたが、生命予後の改善効果は限定的であり、mCRPCは予後不良である。前立腺癌の好発転移部位である骨転移は造骨性で、アプローチが困難なため再発や転移時の生検検体の採取が困難であることが多い。そこで本研究では血液中の血液循環がん細胞(CTC)と血液循環DNA(circulating tumor DNA: ctDNA)によるリキッドバイオプシー検体を経時的に回収し、CTCのシングルセル解析とctDNAのNGS解析、診断時・再発時の転移巣の生検検体を対象として、ITHを内包する複数病変に由来したゲノム情報の全体像の解析を進めた。カバジタキセル加療後の患者においてCTCシングルトランククリプトーム解析を施行し、共通するクラスター解析群を同定した。手術検体におけるRNA発現解析を進め、ニッチ因子について検討した。ctDNAにおいても耐性獲得時に新たな増幅を同定した。３次元培養が安定しSphere形成可能症例のシングルセル解析との統合解析を進め、新規予後因子、バイオマーカー候補ならびに新規治療標的候補を同定した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] IDH2 stabilizes HIF‐1α‐induced metabolic reprogramming and promotes chemoresistance in urothelial cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Shigeta Keisuke、Hasegawa Masanori、Hishiki Takako、Naito Yoshiko、Baba Yuto、Mikami Shuji、Matsumoto Kazuhiro、Mizuno Ryuichi、Miyajima Akira、Kikuchi Eiji、Saya Hideyuki、Kosaka Takeo、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 ページ: 1-27
  • DOI: 10.15252/embj.2022110620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of response to prior docetaxel on sensitivity to cabazitaxel in prostate cancer patients with PTEN alterations (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamisawa Ken、Kosaka Takeo、Nakamura Kohei、Yasumizu Yota、Hongo Hiroshi、Takeda Toshikazu、Matsumoto Kazuhiro、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3161～3168
  • DOI: 10.1111/cas.15473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma of the prostate with SMARCA4 alteration in a Japanese patient (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Yuta、Kosaka Takeo、Nakamura Kohei、Mikami Shuji、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 5 ページ: 323～326
  • DOI: 10.1002/iju5.12466
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterizing cyclin-dependent kinase 12(CDK12)-altered aggressive prostate cancer: a twelve-case series (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Tomohiro、Kosaka Takeo、Yasumizu Yota、Hongo Hiroshi、Yanai Yoshinori、Baba Yuto、Matsumoto Kazuhiro、Nakamura Kohei、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 ページ: 1867～1873
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02248-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic analysis of aggressive ductal adenocarcinoma of the prostate (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hiroaki、Kosaka Takeo、Nakamura Kohei、Kimura Tokuhiro、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 8445～8451
  • DOI: 10.1002/cam4.5573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first Japanese case of intraductal cancer of the prostate with checkpoint kinase 2 mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hongo Hiroshi、Kosaka Takeo、Nakamura Kohei、Mikami Shuji、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: Asian Journal of Urology 巻: 9 ページ: 480～482
  • DOI: 10.1016/j.ajur.2022.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がんゲノム医療の臨床（腎がん/尿路上皮がん/前立腺がん） (2023)
  • 著者名/発表者名: 小坂 威雄
  • 学会等名: クリニカルバイオバンク学会
  • 招待講演
• [学会発表] バイオインフォマティクスを用いたカバジタキセル耐性前立腺癌リプログラミング薬剤のスクリーニング (2022)
  • 著者名/発表者名: 本郷 周, 小坂 威雄, 安水 洋太, 田中 伸之, 武田 利和, 森田 伸也, 松本 一宏, 水野 隆一, 大家 基嗣
  • 学会等名: 前立腺シンポジウム 2022年
  • 招待講演
• [学会発表] 前立腺がん細胞の低酸素環境における細胞遊走-増殖ダイコトミーに関わるO-結合型糖鎖の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 大樹, 小坂 威雄, 大家 基嗣, 佐藤 智典
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] HBOC診療の課題とこれから これからの遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)診療体制を再考する 慶應HBOCセンターの取り組み (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林 佑介, 増田 健太, 関 朋子, 小坂 威雄, 北郷 実, 小野 伊久美, 三須 久美子, 中村 康平, 内田 明花, 舩越 建, 竹内 麻理, 小崎 健次郎, 青木 大輔
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 「Think different in mCSPC treatment strategies!」 前立腺癌の臨床的・生物学的特徴から考えるmHNPC転移性前立腺癌に対する個別化医療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小坂 威雄
  • 学会等名: 第87回日本泌尿器科学会東部総会 シンポジウム1
  • 招待講演
• [備考] 慶應義塾大学医学部泌尿器科学教室
  • URL: http://www.keio-urology.jp/