治療から予防へ: エピトープ／パラトープ解析に基づく革新的免疫制御法の創出

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03818
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 小林 孝彰 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70314010)
• 研究分担者: 岩崎 研太 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10508881) ; 三輪 祐子 愛知医科大学, 医学部, 助教 (90572941) ; 野田 貴幸 愛知医科大学, 災害医療研究センター, 薬剤師 (50817088) ; 石山 宏平 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (50437589) ; 勝野 敬之 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60642337)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 移植・再生医療 / 腎移植 / 免疫制御 / エピトープ / パラトープ / 慢性抗体関連型拒絶反応 / ウイルス感

研究実績の概要

ウイルス抗原、ドナーHLAに特異的なエピトープ、パラトープの双方向からの解析により責任因子を同定し、特定の免疫応答を促進、抑制する免疫制御方法を開発する研究である。令和4年度に得られた研究成果を示す。TCRおよびBCR が認識するエピトープの違い(in silico 解析によりPIRCHE score, EPLET MMとして算出) が、de novo DSA産生と関わること、さらに免疫のprimary responseでは、T cell epitope, B cell epitopeの両方が関わり、memory responseではT cell epitopeの違いがより重要となることを明らかにした。この情報を元に維持免疫抑制療法を決定する臨床研究（EPLET MM, PIRCHE scoreに基づく維持免疫抑制療法の個別化）を計画している。臓器移植後問題となるCMV, VZV, BKVなどのウイルス抗原刺激によるT細胞の免疫応答を末梢血単核球を用いて評価する方法（IFN-r　ELISPOT）を開発した。臨床例の解析により、BKVはグラフト腎（尿管）の持ち込みによることが多く、BKV関連腎症のリスク因子として、レシピエントのBKV抗体(-)、ドナーの尿中BKV排出(+)、ドナー、レシピエントBKVサブタイプが異なる場合である。今回、クローナリティを解析する目的で、VZVワクチン接種前後のHLAの異なる2名のPBMCを用いて、VZV刺激により活性化T細胞を回収し、シングルセルRNA解析を行った。CD8よりもCD4 T細胞が主として検出され、クローンの収束（特定のクローン性増殖）が確認された。さらに、HLAの異なる2名に共通のpublic TCRも検出された。今後、BKVで同様の解析を行い、TCR、T cell epitopeの同定を行う予定である。免疫応答の促進、抑制の切り替えについては、脂質ナノ粒子による樹状細胞の抑制（制御性T細胞活性化）効果に着目していく。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Pittsburgh
• [国際共同研究] Laboratory of Translational Immunology/UMC Utrecht(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Laboratory of Translational Immunology/UMC Utrecht
• [国際共同研究] PIRCHE AG(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: PIRCHE AG
• [雑誌論文] Optimal dose of rituximab in ABO‐incompatible kidney transplantation in patients with low anti‐A/B antibody titers: A single‐center retrospective cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Okada Manabu、Narumi Shunji、Hasegawa Yuki、Futamura Kenta、Hiramitsu Takahisa、Ichimori Toshihiro、Goto Norihiko、Kobayashi Takaaki、Uchida Kazuharu、Takeda Asami、Watarai Yoshihiko
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 37 ページ: -
  • DOI: 10.1111/ctr.14915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of Sensitization Status in Renal Transplant Recipients by Assessing Indirect Pathway CD4+ T Cell Response to Donor Cell-pulsed Dendritic Cell (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenta Iwasaki、Toshihide Tomosugi、Takashi Sekiya、Shintaro Sakamoto、Yuko Miwa、Manabu Okada、Takahisa Hiramitsu、Norihiko Goto、Shunji Narumi、Yoshihiko Watarai、Mai Okumura、Satoshi Ashimine、Kohei Ishiyama、Ezzelarab Mohamed B.、Takaaki Kobayashi
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 107 ページ: 1079～1088
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000004491
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Two-year outcomes of low-exposure extended-release tacrolimus and mycophenolate mofetil regimen in de novo kidney transplantation: A multi-center randomized controlled trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuji Hidaka, Norihiko Goto, Shigeyoshi Yamanaga, Kohei Kinoshita, Kosuke Tanaka, Chiaki Kawabata, Mariko Toyoda, Toshihide Tomosugi, Kenta Futamura, Manabu Okada, Makoto Tsujita, Takahisa Hiramitsu, Hiroshi Yokomizo, Akira Miyata, Shunji Narumi, Takaaki Kobayashi, Yoshihiko Watarai
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 36 ページ: e14655
  • DOI: 10.1111/ctr.14655.
  • 査読あり
• [学会発表] T 細胞エピトープは妊娠感作後の de novo DQ/DR DSA 予測に有用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安次嶺聡、坂本慎太郎、雫真人、三輪祐子、岩﨑研太、鳴海俊治、渡井至彦、石山宏平、小林孝彰
  • 学会等名: 第56回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] Which is More Important for Predicting De Novo DSA Production, B Cell Epitope (EPLET) or T Cell Epitope (PIRCHE) Analysis ? (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Kobayashi, T. Tomosugi, S. Sakamoto, S. Ashimine, K. Iwasaki, M. Niemann, E. Spierings, Y. Miwa{1}, M. Okumura, K. Ishiyama, A. Takeda, N. Goto, S. Narumi, Y. Watarai
  • 学会等名: American Transplant Congress (ATC) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of an In Vitro Assay to Evaluate Indirect T-cell Allo- Response Using Donor PBMC-Pulsed Dendritic Cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Iwasaki, T. Tomosugi, T. Sekiya, H. Hamana, Y. Miwa, K. Futamura, M. Okada, T. Hiramitsu, N. Goto, S. Narumi, Y. Watarai, H. Kishi, M. Okumura, S. Ashimine, K. Ishiyama, T. Kobayashi
  • 学会等名: American Transplant Congress (ATC) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Validation of Shared T Cell Epitope Analysis as a Tool to Detect Preformed Donor-Reactive CD4+ Memory T-helper Cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Tomosugi1, K. Iwasaki, S. Sakamoto, K. Ftamura, M. Okada, T. Hiramitsu, N. Goto, S. Narumi, Y. Watarai, T. Kobayashi
  • 学会等名: American Transplant Congress (ATC) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Third Wave of Xenotransplantation: Enthusiasm and Commitment for Clinical Application (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Kobayashi
  • 学会等名: Transplantation Science Symposium: Asian Regional Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Bioinformatics を用いた遺伝子解析によるバイオマーカーの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 一樹、岩﨑 研太、三輪 祐子、細道 一善、小林 孝彰
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] 小児腎移植の DSA と AMR (2022)
  • 著者名/発表者名: 日比野聡、小林孝彰、武田朝美、松林宏樹、藤浦直子、野末圭祐、服部俊彦、笠置俊希、寺野千香子、山口玲子、田中一樹、藤田直也
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] 樹状細胞を用いた間接アロ応答検出系による腎移植患者感作の把握 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩崎研太、友杉俊英、関谷高史、三輪裕子、石山宏平、安次嶺聡、Mohamed B. Ezzelarab、小林孝彰
  • 学会等名: 第30回日本組織適合性学会
• [学会発表] 腎移植におけるBKウイルス制御のための分子免疫学モニタリング (2022)
  • 著者名/発表者名: 三輪裕子、安次嶺聡、岩崎研太、岡田学、鳴海俊治、渡井至彦、雫真人、石山宏平、小林孝彰
  • 学会等名: 第30回日本組織適合性学会
• [学会発表] ドナー感作歴をもつ腎移植レシピエントのde novo DSA産生予測にB細胞エピトープ解析とT細胞エピトープは有用か？ (2022)
  • 著者名/発表者名: 安次嶺聡、友杉俊英、坂本慎太郎、雫真人、岡田学、三輪裕子、岩崎研太、 鳴海俊治、渡井至彦、石山宏平、小林孝彰
  • 学会等名: 第30回日本組織適合性学会
• [学会発表] In silico DSA産生予測と、樹状細胞を用いたindirect alloresponse検出系による感作把握 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩﨑研太、友杉俊英、関谷高史、三輪祐子、石山宏平、安次嶺聡、 Mohamed B. Ezzelarab、Xiuyuan Lu、山崎晶、小林孝彰
  • 学会等名: 第58回日本移植学会
• [学会発表] 腎移植における水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する細胞性免疫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三輪祐子、岩﨑研太、安次嶺聡、雫真人、石山宏平、小林孝彰
  • 学会等名: 第58回日本移植学会
• [学会発表] de novo DSA早期診断のためのT細胞受容体レパトア解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 雫真人、安次嶺聡、石山宏平、三輪祐子、岩﨑研太、小林孝彰
  • 学会等名: 第58回日本移植学会
• [学会発表] 腎移植後の急性拒絶反応とBKウイルス血症はde novo DSA産生の契機となる (2022)
  • 著者名/発表者名: 安次嶺聡、雫真人、三輪祐子、岩﨑研太、石山宏平、小林孝彰
  • 学会等名: 第58回日本移植学会
• [学会発表] 高用量アルブミン誘発酸化ストレス脆弱性に対する SGL (2022)
  • 著者名/発表者名: 松岡直也、岩﨑研太、勝野敬之、姫野竜仁、速水智英、三輪裕子、雫真人、安次嶺聡、石山宏平、小林孝彰
  • 学会等名: 第48回日本臓器保存生物医学会
• [学会発表] 免疫グロブリン療法は間接アロ免疫応答を増強する？ (2022)
  • 著者名/発表者名: 雫真人、雫真人、岩﨑研太、岡田学、三輪裕子、安次嶺聡、石山宏平、小林孝彰
  • 学会等名: 第48回日本臓器保存生物医学会
• [学会発表] In silico と in vitro 解析における de novo DSA リスク評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩﨑研太、友杉俊英、関谷高史、三輪裕子、石山宏平、安次嶺聡、Mohamed B.Ezzelarab、Xiuyuan Lu、山崎晶、小林孝彰
  • 学会等名: 第48回日本臓器保存生物医学会