| 研究実績の概要 |
子宮肉腫は婦人科悪性腫瘍の中でも予後の悪い疾患であり、頻度も少ないので希少癌に分類される。また既存の抗癌剤や分子標的薬においても有効性が薬剤は少なく、新たな治療標的薬の開発が待たれる。またPARP阻害剤はDNA修復経路に関わる分子標的薬であり,卵巣癌等の様々な癌腫において適応があるが、子宮肉腫では現時点で使用されていない。現在がんの解明、克服に至っていない大きな理由としてエピゲノム、特にヒストン修飾の解析が不十分である事が挙げられる。ヒストン修飾の中でヒストンメチル化が最も複雑な遺伝子調節をしている。我々はヒストンメチル化酵素が婦人科がんの治療標的になり得る事を数多く報告したが、子宮肉腫に関しては検討していなかった。そこで子宮肉腫におけるPARP阻害剤とヒストンメチル化酵素阻害剤の併用効果の検討を行った。前年度の研究では子宮肉腫臨床検体においてヒストンメチル化酵素SUV39H2阻害剤の発現上昇が認められた。また宮肉腫細胞株においてヒストンメチル化阻害剤ＳＵＶ39Ｈ２阻害剤の併用効果を確認にした。今年度の研究では併用効果を認められた細胞株においてはSUV39H2阻害剤によるγH2AX発現の低下が認められた。また併用効果はTP53の発現に依存している事が
確認されたのでＳＵＶ39Ｈ２阻害剤、PARP阻害剤の投与下でTP53抗体におけるChIP-seq法、RNA-seq法を行った。また子宮肉腫細胞株をヌードマウスに移植し、担癌マウスを作成した。その担癌マウスにSUV39H2阻害剤を投与した所、抗腫瘍効果を認めた。上記より子宮肉腫に対してヒストンメチル化酵素ＳＵＶ３９Ｈ２は新たな治療は標的である事が示唆された。
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