研究課題
本課題では、腹腔内全体を一つの包括的環境基軸と見なし、腹膜中皮－脂肪（土壌）－卵巣癌（種）を１つのユニットとして捉えた上でその相互作用に着目し、卵巣癌の悪性化・腹膜進展機構を解明することを目的としている。本年度の研究成において、我々は、独自の天井培養法によって大網から脱分化脂肪由来間葉系細胞（ADMC）を、複数の臨床組織検体から分離した。これらを用いて、ADMCが有する卵巣癌悪性化への影響を調べたところ、卵巣癌細胞の増殖を促進することを明らかにした。さらに、ADMCにより、卵巣癌細胞に遊走能、in vivo での腫瘍形成能の増大が誘導されることを、in vivo imaging system (IVIS)を用いた実験系により示すことに成功した。こうした一連の成果をもとに論文化を行い、本年度に投稿を済ませ、現在査読中である。一方、本研究を遂行する過程において、卵巣癌腹膜播種モデル動物を詳細に観察する際に、卵巣癌細胞が脂肪細胞の近傍に効率的に接着する所見が、複数回に渡って得ることができた。これは、ADMCによる卵巣癌悪性化という機構が生まれる様な、腫瘍微少環境が形成される以前に生じた所見であり、卵巣癌細胞と脂肪細胞、そして腹膜表面の中皮細胞を役者とした、癌の接着における未解明の細胞間クロストークが存在することを示唆していると考えられた。実際に、腹膜中皮細胞を脂肪細胞と共培養したところ、単培養の腹膜中皮細胞と比較して、癌細胞の接着が亢進することが判明した。今後、この表現系に関与する接着分子や細胞外基質などを含めた詳細なメカニズムを追求することで、本研究課題の目的である、腹腔内を包括的環境と捉えた腹膜中皮－脂肪－卵巣癌というユニットを解釈し、治療標的とすることを目指して行く。
2: おおむね順調に進展している
本年度の研究により、当初の研究目的3つのうち、以下の２項目に該当する内容に関する成果を挙げることができたと考える。①卵巣癌関連腹膜中皮細胞―脱分化脂肪細胞―卵巣癌を１つのユニットとして捉えた上で卵巣癌の悪性化・腹膜進展機構の包括的解明を目指す、②ADMCが卵巣癌関連腹膜中皮細胞（CAM）や腫瘍関連マクロファージと協調して、腫瘍細胞の局所免疫回避や休眠維持、腹腔内進展をもたらすメカニズム解明する： 卵巣癌由来の液性因子や悪性腹水により、脂肪細胞のADMCへの脱分化が促進されることを発見した。さらに、ADMCにより、卵巣癌細胞の増殖や遊走といった悪性化に関与する表現系の誘導を確認し、さらに、こうした悪性化はADMCにTGF-βを添加することで、より顕著に現れることが分かった。TGF-βは、我々の先行研究により、卵巣癌腹膜播種の微少環境において、卵巣癌関連腹膜中皮細胞（CAM）から多量に分泌されることが確認されている。こうした、卵巣癌関連腹膜中皮細胞―脱分化脂肪細胞―卵巣癌といった異種細胞間のクロストークにより、卵巣癌の悪性化への悪循環が形成されている可能性を見出すことができたと考える。また、卵巣癌患者の臨床情報を後方視的に探索し、腹膜播種の増悪に関与する環境因子の同定を、患者背景から推論する疫学的研究を並行して行い、複数の論文報告を行った。こうしたトランスレーショナルなアプローチを用いて、基礎・臨床横断的な医学研究を推進し、腹腔内全体を一つの包括的環境基軸と見なした研究を、引き続き継続して行く。
本年度に得られた結果を、より具体的な成果へと昇華させるべく研究を推し進める。また、当初の目的である、新規蛍光プローブによる定量的脱分化評価システムの確立と、化合物ライブラリーから脱分化阻害剤の探索及び、播種巣周囲の腹膜微小環境に着目した新規治療戦略の探求を継続して行う。一方で、上述した様に、本研究の過程において、卵巣癌腹膜播種モデル動物を詳細に観察する際に、卵巣癌細胞が脂肪細胞の近傍に効率的に接着する所見を得ることができた。これは、脂肪細胞の直上に存在する腹膜中皮細胞に卵巣癌細胞がより接着しやすい傾向にあることを示唆している。すなわち、脂肪細胞に近接する腹膜中皮細胞と、脂肪細胞に近接しない腹膜中皮細胞との間には、生理的な構造が異なっている可能性が考えられる。こうした所見を局所レベルで詳細に観察することを目的とし、同部位の電子顕微鏡による評価や、網羅的発現分子解析などを駆使し、卵巣癌接着の標的となりうる物質の同定を予定する。
すべて 2021 2020
すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 5件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (15件)
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