研究課題
がん細胞は増殖能と運動能を獲得することで遠隔臓器へと転移するが、我々は「増殖している細胞が運動する」という通念を持っている。しかし、様々ながんの転移を誘導するTGF-βは、がん細胞の増殖を抑制しながら運動を亢進し、その相反する作用の関係については未解明な部分が多く残されている。研究開発代表者は細胞周期をシングルセルレベルで可視化できる蛍光プロープ（Fucci）を導入した口腔扁平上皮がん細胞を用いて細胞レベルならびに個体レベルの解析を進めた結果、TGF-βによる増殖と運動・転移能の制御に関する新たな知見を得るとともに、その現象を制御する実行因子の候補を同定した。そこで本研究では得られた候補因子による細胞増殖と運動能の制御を司る分子機序を明らかにして臨床的意義を検討することで、がん転移における新規診断マーカーならびに治療標的の同定を目指している。今年度は下記の２つの項目について研究を実施した。(1) TGF-βによるがん悪性化と細胞周期の連関を司る分子機構の解明(2) がん細胞の転移と細胞周期の動態の検討その結果、口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子が口腔がんの増殖を抑制するとともに、運動能を亢進することを見出した。さらに、同所（舌）移植モデルを用いて、候補因子の遺伝子を欠損させることで転移能が低下することを見出した。以上の結果から、今回同定したTGF-βにより発現が上昇する細胞増殖と運動・転移能を制御する候補因子は口腔がんの新規治療標的となることが期待される。
2: おおむね順調に進展している
本研究においては、がん転移において重要な役割を果たすTGF-βシグナルによるがん細胞の増殖抑制と運動亢進に着目して、(1) TGF-βががん細胞の増殖と運動を制御する統合的なメカニズムを分子・細胞レベルで解明して、(2) 転移をしているがん細胞のシングルセルレベルの動態を前臨床モデルにおいて検討することで、新規がん治療の標的となるような転移を亢進する候補因子を同定し、(3) これらの知見の臨床的意義を検討することを目的とする。今年度は下記の２つの項目について研究を実施した。(1) TGF-βによるがん悪性化と細胞周期の連関を司る分子機構の解明研究開発代表者はすでに口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子を同定したが、そのがん悪性化における関与については未解明な部分が多い。そこでTGF-βによるがん悪性化と細胞周期の変化における候補因子の役割を検討するために、今年度は当該遺伝子の発現を上昇させたFucci口腔がん細胞を樹立して、細胞増殖と運動能を解析した。その結果、当該遺伝子の発現により、口腔がん細胞の細胞増殖は低下し、運動能は上昇した。以上の結果から、当該遺伝子はTGF-βによる細胞増殖と運動能の制御の実行因子であることが示唆された。(2) がん細胞の転移と細胞周期の動態の検討TGF-βによるがん細胞の増殖と運動の制御との関連性を個体レベルで検証することを目的とし、細胞増殖を休止した細胞が実際に転移をしていて、TGF-βシグナルや(1)で同定された候補因子を抑制することで転移がどのように制御されるか前臨床モデルを用いて検討する。今年度は候補因子を欠損したFucci口腔がん細胞を同所（舌）移植したところ、野生株と比較して転移能が低下していることがあきらかとなった。以上の結果から当該遺伝子は転移能を亢進することが示唆された。
これまでTGF-βにより発現が上昇する細胞増殖と運動・転移能を制御する候補因子を同定することができたため、引き続きがん転移において重要な役割を果たすTGF-βシグナルによるがん細胞の増殖抑制と運動亢進に着目して、(1) TGF-βががん細胞の増殖と運動を制御する統合的なメカニズムを分子・細胞レベルでさらに詳細に解析し、(2) 転移をしているがん細胞のシングルセルレベルの動態を前臨床モデルにおいて検討し、(3) これらの知見の臨床的意義を検討することを目的とする。今年度は下記の項目について研究を実施することを計画している。(1) TGF-βによるがん悪性化と細胞周期の連関を司る分子機構の解明研究開発代表者はすでに口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子を同定したが、その分子機序については未解明な部分が多い。そこで当該遺伝子が口腔がん細胞の増殖と運動能の制御機構を明らかにするために、当該遺伝子を欠損したFucci口腔がん細胞を用いてRNA sequencing解析を行い、当該遺伝子により発現が制御される、細胞増殖と運動能を調節する実行因子の同定を試みる。(3) 臨床的意義の検討研究開発代表者はすでに口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子を同定したが、その分子機序については未解明な部分が多い。そこで、口腔がん患者の公開データベースを用いて当該遺伝子の発現が臨床情報と相関しているか検討する。
すべて 2021 2020
すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)
Dentistry Journal
巻: 9 ページ: 9～9
10.3390/dj9010009
Cancer Science
巻: 112 ページ: 1633～1643
10.1111/cas.14842
PLOS ONE
巻: 15 ページ: e0232356
10.1371/journal.pone.0232356
巻: 111 ページ: 2385～2399
10.1111/cas.14455
巻: 111 ページ: 2954～2964
10.1111/cas.14520
Journal of Biological Chemistry
巻: 295 ページ: 12559～12572
10.1074/jbc.RA120.012492
巻: 112 ページ: 155～167
10.1111/cas.14670
Angiogenesis
巻: 24 ページ: 159～176
10.1007/s10456-020-09754-6
