研究課題
がん細胞は増殖能と運動能を獲得することで遠隔臓器へと転移するが、我々は「増殖している細胞が運動する」という通念を持っている。しかし、様々ながんの転移を誘導するTGF-βは、がん細胞の増殖を抑制しながら運動を亢進し、その相反する作用の関係については未解明な部分が多く残されている。研究開発代表者は細胞周期をシングルセルレベルで可視化できる蛍光プロープ（Fucci）を導入した口腔扁平上皮がん細胞を用いて細胞レベルならびに個体レベルの解析を進めた結果、TGF-βによる増殖と運動・転移能の制御に関する新たな知見を得るとともに、その現象を制御する実行因子の候補を同定した。そこで本研究では得られた候補因子による細胞増殖と運動能の制御を司る分子機序を明らかにして臨床的意義を検討することで、がん転移における新規診断マーカーならびに治療標的の同定を目指している。今年度は下記の２つの項目について研究を実施した。(1)TGF-βによるがん悪性化と細胞周期の連関を司る分子機構の解明(3) 臨床的意義の検討その結果、研究開発代表者が同定した口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子により発現が制御される、細胞増殖と運動能を調節する実行因子を同定した。また、当該候補因子が頭頸部がん患者の予後不良因子であることを見出した。以上の結果から、今回同定したTGF-βにより発現が上昇する細胞増殖と運動・転移能を制御する候補因子は口腔がんの新規治療標的となることが期待される。
2: おおむね順調に進展している
今年度は下記の２つの項目について研究を実施した。(1) TGF-βによるがん悪性化と細胞周期の連関を司る分子機構の解明研究開発代表者はすでに口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子を同定したが、そのがん悪性化における関与については未解明な部分が多い。そこでTGF-βによるがん悪性化と細胞周期の変化における候補因子の役割を検討するために、今年度は当該遺伝子をCRSPR/Cas9システムによりノックアウトしたFucci口腔がん細胞を樹立して、細胞増殖と運動能を解析した。その結果、当該遺伝子の欠損により、口腔がん細胞の運動能は低下した。さらに当該遺伝子を欠損したFucci口腔がん細胞を用いてRNA sequencing解析を行い、当該遺伝子により発現が制御される、細胞増殖と運動能を調節する実行因子の同定を試みた。その結果、膵がんや乳がんにおいて細胞増殖や運動を制御する転写因子ならびにシグナル伝達因子が同定された。以上の結果から、当該遺伝子は下流因子の発現を制御することで口腔がん細胞の増殖と運動能を制御することが示唆された。(3) 臨床的意義の検討研究開発代表者がこれまで培養細胞を用いて見出した知見の臨床的意義を検討するために、口腔がん患者を含む頭頸部癌患者の公開データベースを用いて当該遺伝子の発現が臨床情報と相関しているか検討した。その結果、当該候補因子が頭頸部がん患者の予後不良因子であることを見出した。以上のように全ての計画は順調に進展している。
これまでTGF-βにより発現が上昇する細胞増殖と運動・転移能を制御する候補因子を同定することができたため、引き続きがん転移において重要な役割を果たすTGF-βシグナルによるがん細胞の増殖抑制と運動亢進に着目して、(1) TGF-βががん細胞の増殖と運動を制御する統合的なメカニズムを分子・細胞レベルでさらに詳細に解析し、(2) 転移をしているがん細胞のシングルセルレベルの動態を前臨床モデルにおいて検討し、(3) これらの知見の臨床的意義を検討することを目的とする。今年度は下記の項目について研究を実施することを計画している。(1) TGF-βによるがん悪性化と細胞周期の連関を司る分子機構の解明研究開発代表者はすでに口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子が発現を制御する実行因子（転写因子やシグナル伝達因子）を同定したが、これらの実行因子の口腔がんにおける作用については未解明な部分が多い。そこでこれらの実行因子が口腔がん細胞の増殖と運動能の制御機構を明らかにするために、実行因子の発現を上昇させたFucci口腔がん細胞を用いて解析を行う。(3) 臨床的意義の検討研究開発代表者はすでに口腔がん細胞の増殖と運動能を制御する候補因子を同定したが、その分子機序については未解明な部分が多い。そこで、口腔がん患者の公開データベースを用いて当該遺伝子の発現と口腔がんの進行度に間に相関があるか検討する。
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