分子疫学的コホート研究による遺伝性心血管疾患のリスク層別化・病態解明・治療薬探索

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03927
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 藤野 陽 金沢大学, 保健学系, 教授 (40361993)
• 研究分担者: 林 研至 金沢大学, 保健学系, 准教授 (00422642) ; 野村 章洋 金沢大学, 附属病院, 特任准教授 (30707542) ; 高村 雅之 金沢大学, 医学系, 教授 (60362000) ; 朝野 仁裕 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60527670) ; 塚本 蔵 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (80589151) ; 中西 千明 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (80623660) ; 多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 遺伝性心血管疾患 / 拡張型心筋症 / 次世代シークエンサー / iPS由来心筋細胞 / 治療薬探索

研究実績の概要

互いに血縁関係のない149の拡張型心筋症家系において、臨床経過を追跡した。引き続いて次世代シークエンサーにより遺伝学的検査を施行し、１家系において心筋型ミオシン軽鎖キナーゼ（cardiac-specific myosin regulatory light chain kinase, cMLCK）をコードするMYLK3遺伝子の変異c.1915-1 g>t(p.Pro639Valfs*15)を検出した。本遺伝子変異は、健常者200名の400クロモゾームにおいて検出されなかった。cMLCKは心筋細胞にのみ特異的に発現するキナーゼであり、心筋型ミオシン調節軽鎖をリン酸化することで心筋収縮性を生理的に制御することが知られていたが、ヒト心不全への関与は不明だった。そこでcMLCK活性が心不全の病態発症に及ぼす分子機序を解明すること、及び新たな治療標的分子を同定することを目的として、本変異をノックインしたマウスやiPS由来心筋細胞を作製し、心不全病態発症の分子機構を解析した。心筋においてcMLCK活性が低下すると、心筋型ミオシン調節軽鎖のリン酸化が阻害されsuper relax stateと呼ばれる心筋ミオシンII分子の割合が増加して、心筋収縮性が低下することが明らかになった。super relax stateとは、弛緩期の心筋ミオシンII分子のクロスブリッジの状態の１つである。２つのミオシン分子のATP加水分解活性部位とアクチン結合部位が阻害された状態で互いに折り畳まれた状態であるため、張力の発生に関与できない。さらに異なる原因遺伝子変異による重症心不全患者の心筋組織で検討した結果、原因遺伝子によらず、多くの重症心不全患者の心筋組織でcMLCK活性化が低下していることを発見した。結果として、cMLCK活性化剤が多くの重症心不全患者に有効である可能性を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A case of <i>MYH7</i> and <i>MYH9</i> genes variants with cardiomyopathy and macrothrombocytopenia (2024)
  • 著者名/発表者名: Ikawa Yasuhiro、Nakamura Taichi、Fujino Noboru、Uchiyama Toru、Ishiguro Akira、Takenaka Mika、Sakai Yuta、Noguchi Kazuhiro、Fujiki Toshihiro、Wada Taizo
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1002/ccr3.8304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitsumoto Tatsuro、Tsukamoto Osamu、Matsuoka Ken、Li Junjun、Liu Li、Kuramoto Yuki、Higo Shuichiro、Ogawa Shou、Fujino Noboru、Yoshida Shohei、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Hakui Hideyuki、Saito Yuki、Okamoto Chisato、Inoue Hijiri、Asano Yoshihiro、Takamura Masayuki、Sakata Yasushi、Takashima Seiji, et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 147 ページ: 1902～1918
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attainment of the low-density lipoprotein cholesterol treatment target and prognosis of heterozygous familial hypercholesterolemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Tada Hayato、Nomura Akihiro、Nohara Atsushi、Usui Soichiro、Sakata Kenji、Hayashi Kenshi、Fujino Noboru、Takamura Masayuki、Kawashiri Masa-aki
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 371 ページ: 61～66
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2023.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] The utility of zebrafish cardiac arrhythmia model to predict the pathogenicity of KCNQ1 variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Cui Shihe、Hayashi Kenshi、Kobayashi Isao、Hosomichi Kazuyoshi、Nomura Akihiro、Teramoto Ryota、Usuda Keisuke、Okada Hirofumi、Deng Yaowen、Kobayashi-Sun Jingjing、Nishikawa Tetsuo、Furusho Hiroshi、Saito Takekatsu、Tsuda Toyonobu、Tada Hayato、Fujino Noboru、Yamagishi Masakazu、Takamura Masayuki, et al.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 177 ページ: 50～61
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2023.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of fever-induced QT prolongation and torsades de pointes in patients with <i>KCNH2</i> mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Usuda Keisuke、Hayashi Kenshi、Nakajima Tadashi、Kurata Yasutaka、Cui Shihe、Kusayama Takashi、Tsuda Toyonobu、Tada Hayato、Kato Takeshi、Sakata Kenji、Usui Soichiro、Fujino Noboru、Tanaka Yoshihiro、Kaneko Yoshiaki、Kurabayashi Masahiko、Tange Shoichi、Saito Takekatsu、Ohta Kunio、Yamagishi Masakazu、Takamura Masayuki
  • 雑誌名: Europace 巻: 25 ページ: -
  • DOI: 10.1093/europace/euad161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coronary artery calcium among patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Tada Hayato、Kojima Nobuko、Yamagami Kan、Nomura Akihiro、Nohara Atsushi、Usui Soichiro、Sakata Kenji、Hayashi Kenshi、Fujino Noboru、Takamura Masayuki、Kawashiri Masa-aki
  • 雑誌名: European Heart Journal Open 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1093/ehjopen/oead046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypertrophic Cardiomyopathy Predicts Thromboembolism and Heart Failure in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation ― A Prospective Analysis From the Hokuriku-Plus AF Registry ― (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Toyonobu、Hayashi Kenshi、Kato Takeshi、Kusayama Takashi、Nakagawa Yoichiro、Nomura Akihiro、Tada Hayato、Usui Soichiro、Sakata Kenji、Kawashiri Masa-aki、Fujino Noboru、Yamagishi Masakazu、Takamura Masayuki、on behalf of the Hokuriku-Plus AF Registry Investigators
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 87 ページ: 1790～1797
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-23-0418
  • 査読あり / オープンアクセス