| 研究課題/領域番号 |
20H04100
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
山梨 義英 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20582018)
|
|---|
| 研究分担者 |
徳田 慶太 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (50762176)
豊田 優 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80650340)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | 脂質トランスポーター / 消化管吸収 / 胆汁排泄 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / トランスレーショナルリサーチ |
|---|
| 研究実績の概要 |
NPC1L1とABCG5/G8はステロールの消化管吸収や胆汁排泄を制御する輸送体として同定され、互いに逆方向の輸送を担う。申請者の研究から、これら輸送体はステロールのみならず様々な脂質・脂溶性栄養素の吸収/排泄も制御し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの脂質関連疾患の発症・進行に深く関わることが明らかとなってきたが、その全体像の解明には至っていない。そこで、本研究は、両輸送体の生理的基質を網羅的かつ定量的に探索・同定し、両輸送体の活性バランスに基づく食事由来脂質の吸収/排泄制御機構の体系的理解を目指すこととした。また、NAFLDモデルマウスを用いた解析やヒト血液検体を用いた臨床的解析を通じて、同定された基質がNAFLDの発症・進行に及ぼす影響を明らかにし、脂質の体内動態と生理活性を考慮した病態生理学的に影響力の大きい新たな治療標的脂質を見出すことも目指している。
研究開始年度にあたる令和２年度は、NPC1L1のin vitro機能評価系を用いた解析やNPC1L1遺伝子改変マウスを用いたin vivo解析により、新たに複数のNPC1L1基質を見出すことに成功した。また、これらNPC1L1基質がNAFLDの発症・進行に及ぼす影響を解析すべく、NPC1L1遺伝子欠損マウスや肝臓特異的NPC1L1トランスジェニックマウスを用いたNAFLDモデルマウスの作出を進め、通常食や高脂肪食さらには、上記NPC1L1基質を負荷した餌を与えた際の各マウスの血中・肝臓中・胆汁中脂質プロファイルの基礎的情報を得ることができた。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NPC1L1の新規基質を複数見出すことに成功したため。また、NAFLDモデルマウスの作出が進み、本研究目的を達成するための基盤が順調に構築できたため。
|
| 今後の研究の推進方策 |
研究2年度目となる次年度（令和3年度）では、1年度目に見出されたNPC1L1の新規基質について、NPC1L1による取り込み活性のみならず、ABCG5/G8による排出活性についてもABCG5/G8の in vitro機能評価系を用いて検討し、両トランスポーターによる吸収／排出バランスの定量的評価を行う。また、1年度目に作出したNAFLDモデルマウスを用いて、見出された新規基質が、NAFLDの発症・進行に及ぼす影響を検討する。さらに、ヒトにおける新規基質とNAFLDとの関連性を解析するために、ヒト血液検体の取得を引き続き進め、新規基質の血中濃度とNAFLD進行度との相関解析を行う。
|
