| 研究課題/領域番号 |
20H04100
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
山梨 義英 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20582018)
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| 研究分担者 |
徳田 慶太 筑波大学, システム情報系, 助教 (50762176)
豊田 優 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80650340)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 脂質トランスポーター / 消化管吸収 / 胆汁排泄 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / トランスレーショナルリサーチ |
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| 研究実績の概要 |
NPC1L1とABCG5/G8はステロールの消化管吸収や胆汁排泄を制御する輸送体として同定され、互いに逆方向の輸送を担う。申請者の研究から、これら輸送体はステロールのみならず様々な脂質・脂溶性栄養素の吸収/排泄も制御し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの脂質関連疾患の発症・進行に深く関わることが明らかとなってきたが、その全体像の解明には至っていない。そこで、本研究は、両輸送体の生理的基質を網羅的かつ定量的に探索・同定し、両輸送体の活性バランスに基づく食事由来脂質の吸収/排泄制御機構の体系的理解を目指すこととした。また、NAFLDモデルマウスを用いた解析やヒト血液検体を用いた臨床的解析を通じて、同定された基質がNAFLDの発症・進行に及ぼす影響を明らかにし、脂質の体内動態と生理活性を考慮した病態生理学的に影響力の大きい新たな治療標的脂質を見出すことも目指している。
研究開始３年目にあたる令和４年度は、NPC1L1の新規基質として見出された酸化ステロール（12種類）がNAFLDの病態進行に及ぼす影響をNPC1L1遺伝子改変マウスを用いたNAFLDモデルマウスにより検討した。酸化ステロールを豊富に含む加熱コレステロールを混合した高脂肪食で各マウスを飼育した結果、ヒトと同様に肝臓と小腸でNPC1L1を高発現する肝臓特異的NPC1L1トランスジェニックマウスにおいてのみNAFLDの増悪を認めた。また、肝臓由来の培養細胞を用いて構築したin vitro脂肪肝モデルにより、加熱コレステロール中に含まれる酸化ステロールのうち、NPC1L1の基質となる22R-ヒドロキシコレステロールと25-ヒドロキシコレステロールが脂肪肝増悪に主に関わることが明らかとなった。さらに、ヒト血液検体を用いた解析により、これら酸化ステロールの血液中濃度は脂肪肝マーカーと正に相関することが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒトモデルマウスおよびin vitro脂肪肝モデルを用いた解析により、NAFLDの増悪に関わりうる食事由来脂質として特定の酸化ステロールを同定することに成功したため。また、ヒト血液検体を用いた臨床的解析において、それら脂質がヒトにおいてもNAFLDの発症・進行に関わる可能性が示唆されたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度はNPC1L1に注力して解析を行ったため、2023年度はABCG5/G8に注力して解析を進める。ABCG5/G8のin vitro機能評価系を用いて、酸化ステロールをはじめとする食事由来脂質の輸送活性を検討する。見出された新規基質がNAFLDの病態発症・進行に及ぼす影響を野生型マウスおよびABCG5/G8遺伝子欠損マウスを用いて作出したNAFLDモデルマウスにより検討する。併せて、筑波大学附属病院の協力のもと取得を進めたヒト血液検体の脂質濃度解析を継続し、各種臨床検査値とともに、NAFLD病態との関連性について解析を進める。
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