生活習慣病における肝糖取り込み制御機構の役割解明

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20H04102
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肝臓 / 糖取り込み / 生活習慣病

研究成果の概要

我々は、肥満・インスリン抵抗性における肝糖取り込み障害が、グルコキナーゼ活性化障害に起因すること、さらに、グルコキナーゼ活性化障害のメカニズムとして、グルコキナーゼ結合蛋白質GKRPのアセチル化が重要であることを見出している。我々はGKRPのアセチル化部位が126番リジン残基であることを見出し、GKRP非アセチル化を模倣するK126Rマウスおよび、アセチル化を模倣するK126Qマウスを作製した。本研究において、GKRP非アセチル化変異が、肥満・糖尿病マウスでのインスリン抵抗性・脂肪肝を軽減し、GKRPアセチル化変異が、耐糖能障害を起こすことを見出した。

自由記述の分野

健康科学および栄養代謝内分泌学

研究成果の学術的意義や社会的意義

GKRPのK126非アセチル化が、高脂肪食摂餌肥満マウスでの耐糖能異常・インスリン抵抗性を軽減することは、GKRP-K126のアセチル化制御機構が、肥満に伴う耐糖能異常・インスリン抵抗性の治療標的となることを示唆している。グルコキナーゼの恒常的活性化は、脂肪肝を増悪させ、インスリン抵抗性を増悪することから、今日では、グルコキナーゼは肥満・インスリン抵抗性の治療標的分子と考えられていない。GKRP-K126非アセチル化は、肥満でのGK活性化障害を抑止するが、その恒常的活性化は起こさない。本研究の知見は、グルコキナーゼおよびGKRPの肥満・インスリン抵抗性治療標的としての再評価へとつながる。