| 研究課題/領域番号 |
20H04103
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
望月 和樹 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (80423838)
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| 研究分担者 |
今井 千裕 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50778842)
合田 敏尚 静岡県立大学, 食品栄養科学部, 教授 (70195923)
佐藤 憲子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (70280956)
本間 一江 静岡県立大学, 食品栄養科学部, 客員共同研究員 (80724765)
針谷 夏代 山梨学院大学, 健康栄養学部, 准教授 (80732784)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Gene body / エピゲノム / 胎生期低栄養 / 炎症性サイトカイン |
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| 研究実績の概要 |
本研究では以下のことを実施した。
1.妊娠中のICR雌マウスを糖質制限食を摂取させ出産させた後に、出生マウスを離乳後から3ヵ月間程度、高米粉食、高大麦食摂取をさせた（オスは約３ヶ月、メスは１ヶ月）。雌において、胎生期の糖質制限は、Pdk4等の解糖系遺伝子、Cd36等の脂質代謝遺伝子のmRNA発現量低下に加え,TnfaやMmp23等の炎症、コラーゲン合成関連遺伝子の発現量の増加が誘導した。
2.妊娠中のICR雌マウスをタンパク質制限食（P:8％E）、タンパク質軽度・コリン制限食（コリン：対照食の1/2）、タンパク質・重度コリン制限食（対照食の1/4）を出産させた後に、生マウスを離乳後から5ヵ月間程度、高脂肪・高少糖食を摂取させた。その結果、胎生期のタンパク質・重度コリン制限により、脂肪酸及び中性脂肪合成関連遺伝子(Cidec、Fabp4、Pparg2等)、炎症関連遺伝子(Il1b、Il18、Tgfb3)のmRNA発現量が、タンパク質制限食群と比較して増大した。
3.着床前2細胞期胚を栄養不良培地αMEM培地にて48時間体外培養したのち仮親マウスの卵管に戻し、産まれた仔マウスを離乳後から４ヵ月間程度、高脂肪食を投与させた。着床前胚が栄養不良培地αMEM培地を用いた体外培養を経て産まれたMEMマウスは、通常培地で培養したKSOMマウスと比較して、食後高血糖を示すこと、末梢血白血球では炎症性サイトカインTnfaおよびインテグリンCd11a、 Cd11bおよび Cd18のmRNA発現の顕著な増大が観察された。
4.出生前コホート研究において、低い血清フェリチン値の妊婦が一定数あったため、鉄欠乏による母体血白血球Gene bodyエピゲノムの変化が予測される候補領域を選定し、そのDNAメチル化レベルを測定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
順調に動物実験およびヒトの観察研究が実施できている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度は以下の実験を行う。
i)胎生期低栄養マウスのGene bodyエピゲノム異常と食事因子による回復:胎生期に栄養不良環境(糖質制限、コリンータンパク質制限、胚2細胞期MEM培地暴露)に曝露した出生マウスを用い、対照マウスと比較して、発現が変動した遺伝子上のBRD4-Gene bodyエピゲノム攪乱が生じたかを検証する。さらに、上記のマウスに、フラクトオリゴ糖、大麦や中鎖脂肪といったGene bodyのエピゲノムを改善しうる栄養素を投与し、BRD4-Gene bodyエピゲノム攪乱が改善するかについて検討する。
ii)中鎖脂肪投与によるGene bodyエピゲノム制御機構の改善：糖尿病モデルマウスおよび高グルコース環境に暴露された肝実質細胞HepG2細胞にGene bodyのエピゲノムを改善しうる中鎖脂肪を投与し、代謝異常やGene bodyエピゲノムが改善するかについて調べる。
iii)鉄を介した免疫系細胞の分化、機能制御に関連するDNAメチル化バイオマーカーの検証：研究分担者佐藤らが行っている出生前コホート研究において、血中フェリチン値と関連する母体血白血球Gene body DNAメチル化レベルを示す遺伝子を同定し、栄養と関連した造血分化制御におけるBrd4の関与を検討する。
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