2022 年度研究成果報告書

ヒト細胞のDNA損傷トレランスの分子機構と細胞レベルの機能の解析

研究課題

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研究課題/領域番号	20H04335
研究種目	基盤研究(B)
配分区分	補助金
応募区分	一般
審査区分	小区分63020:放射線影響関連
研究機関	名古屋大学
研究代表者	益谷央豪名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40241252)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	DNA損傷 / DNA損傷トレランス / 損傷乗り越えDNA複製 / RFWD3 / PCNA / ユビキチン
研究成果の概要	紫外線損傷に対してはDNAポリメラーゼ・イータによる損傷乗り越えDNA合成(TLS)が重要な役割を担うが、イルジンSによるDNA損傷に対しては、PCNAのユビキチン化に依存するが、DNAポリメラーゼ・イータによるTLSとは異なる経路が重要であることを見出した。イルジンS抵抗性に関わるTLS因子として、DNAポリメラーゼ・カッパを同定した。さらに、RFWD3がイルジンＳ抵抗性に重要なことを示した。DNA損傷の種類に応じた適切なDNAポリメラーゼによるTLSと、RFWD3が担う未同定の経路が、PCNAユビキチン化に依存した主要な２つのDNA損傷トレランス機構であることを示した。
自由記述の分野	環境解析評価およびその関連分野
研究成果の学術的意義や社会的意義	DNA 損傷トレランスはゲノム安定性の維持に重要なメカニズムである。一方で、DNA損傷による DNA 複製阻害を引き起こすことで細胞死を誘導する、シスプラチンのような抗がん剤に対しては、耐性に寄与するという側面があり、がん細胞の増殖に寄与する。従って、RFWD3 の DNA 損傷トレランスにおける詳細な機能を解析するとともに損傷乗り越えDNA合成との連携機構などを解明することにより、ゲノム安定性を維持するしくみだけなく、がん細胞の抗がん剤耐性のメカニズムの解明及びその克服法や、新たな抗がん戦略の構築につながることが期待される。