| 研究課題/領域番号 |
20H04540
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| 研究機関 | 第一薬科大学 |
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研究代表者 |
有馬 英俊 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (50260964)
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| 研究分担者 |
川上 茂 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20322307)
北岸 宏亮 同志社大学, 理工学部, 教授 (60448090)
山吉 麻子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70380532)
斉藤 貴志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90360552)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | ドラッグデリバリーシステム / アルツハイマー病 / デンドリマー / シクロデキストリン / 結合体 / 多段階作用 / 脳移行 / siRNA |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、アルツハイマー病（AD）の原因遺伝子であるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化といった5つの危険因子を多段階かつ同時に抑制する化合物の開発を目指した。この目標を達成するために、血液脳関門（BBB）透過リガンドの探索、このリガンドを結合したPAMAMデンドリマー/シクロデキストリン結合体（BPP-CDE）の構築、その結合体の化学的・物理的性質の評価、BBB透過性及び有効性・安全性に関する研究、さらに健常マウスおよびADマウスにおけるアミロイドーシス抑制効果の検討を計画した。2023年度は、新型コロナウイルス感染拡大防止対策の影響を受けつつも、まず、BBB透過性リガンドのスクリーニングを行い、8種のペプチドの中でアポリポプロテインE模倣二量体ペプチド（ApoEdp）が最も高い透過性を示すことを見出した。次に、ApoEdp修飾CDE結合体の調製を試みたが、結合体の構築は困難であった。代替案として、既知のBBB透過リガンドであるラクトースを結合したBPP-CDEを調製し、構造解析や物理化学的性質の評価を行ったのち、培養細胞を用いた透過実験を行ったが、報告に値する成果は得られなかった。本年度の成果としては、まずBBB透過性リガンドとしてApoEdpの有望性を確認した点が挙げられる。これは今後のリガンド修飾技術の開発に重要な知見となる。一方で、ApoEdp修飾CDE結合体の構築には困難が伴い、既存のリガンドであるラクトースを用いたBPP-CDEの調製と評価を行ったものの、有効な透過性や治療効果を示す結果には至らなかった。今後は、ApoEdp修飾CDE結合体の合成法の改良やさらなる実験計画の見直し等を行うことにより、効果的なBBB透過性、治療効果及び安全性を有する新規AD治療システムの構築を目指す予定である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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