脂質代謝酵素PLA2ファミリーを基軸とした脂質による生命応答制御の統一的理解

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H05691
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• 研究分担者: 山本 圭 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 准教授 (30304504)
• 研究期間 (年度): 2020-08-31 – 2025-03-31
• キーワード: 脂質 / 酵素 / 生体分子 / 細胞・組織 / 遺伝子

研究実績の概要

本研究では、研究代表者が世界に誇るPLA2分子群の遺伝子改変マウス群にリピドミクスを展開し、各酵素が関わる疾患における責任脂質を同定するとともに、ヒト疾患との相関性を検証する。更に分子・細胞レベルでの各酵素の機能や調節機構と照合することで、PLA2分子群を起点とした疾患固有の脂質代謝マップの総合的体系化を目指す。
1. 皮膚バリアの恒常性と疾患に関わる新規脂質経路：(1)PLA2G3はPGE2、PGF2aの産生を介して表皮バリアの恒常性に関わり、その欠損はアトピー性皮膚炎と喘息（アレルギーマーチ）の増悪を引き起こすこと、(2)PLA2G2Fの二次産物であるA-LPEは皮膚創傷治癒を促進すること、 (3) PLA2G4Eは皮膚、筋肉、胃、虚血脳において抗炎症性脂質NAEの産生に関わること、(4)強皮症において発現が低下するABHD12Bの欠損マウスは皮膚線維化が亢進すること、等を発見した。
2. アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路：マスト細胞のPLA2G3が線維芽細胞のLPA1受容体を介してマスト細胞の成熟を、線維芽細胞のPLA2G12Aがマスト細胞の活性化を促進することを見出し、その分子機構を解明した。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路：脂肪細胞ベージュ化に伴い発現誘導されるPLA2G2Eの欠損マウスでは熱産生が低下することを見出した。
4. PLA2の新しい動作原理の解明：小腸のPLA2G2Aが腸内細菌叢の変容を介して二次的に免疫や代謝に影響を及ぼすこと、リンパ腫組織に誘導されるPLA2G10が細胞外小胞の修飾を介してリンパ腫増悪に関わることを論文発表した。さらに、肝臓においてPNPLA7とPNPLA8によりリン脂質から動員されたコリンのメチル基がメチオニン代謝を通じてエピゲノム調節に利用されることを論文発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新型コロナウイルスの世界的流行により、マウス飼育の制限、職員学生の入室制限、世界的な物流の停滞による試薬・器具・マウス等の入手遅延が重なり、研究費の一部を次年度に繰り越すことを余儀なくされたが、最終的にPLA2G2Aによる腸内細菌叢の制御、PLA2G10による細胞外小胞の修飾、PLA2G4EによるNAEの産生、PNPLA7/PNPLA8によるコリン・メチオニン代謝の制御など、いくつかの研究成果を論文にまとめることができた。

今後の研究の推進方策

1. 皮膚疾患と関連するPLA2脂質経路：前年度までの成果を継続展開するとともに、皮膚に固有に発現しているPLA2G4D、PLA2G4F、ABHD12Bの各欠損マウスの皮膚表現型の解析を実施する。ヒト皮膚疾患における各酵素の発現プロファイルを元に、PLA2G4Dについては乾癬、PLA2G4Fについては表皮修復、ABHD12Bについては強皮症に着目する。各欠損マウスの皮膚リピドミクスならびにリコンビナント酵素を用いた酵素活性評価系を展開し、各酵素が関わる脂質代謝を同定する。さらに、分担研究者と協力し、PLA2G2Fの二次産物A-LPEの生物活性の解明ならびに簡易検出法の開発を進める。
2. アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路：これまでの解析を継続し、マスト細胞のPLA2G3と線維芽細胞のLPA1受容体によるマスト細胞の成熟促進機構、線維芽細胞のPLA2G12Aによるマスト細胞の活性化増強機構を解明する。マスト細胞に加えて、PLA2G3欠損マウスでは好塩基球と好酸球、PLA2G12A欠損マウスではTh17細胞が乱れることを見出しており、それぞれの作用機序を解明する。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路： 脂肪細胞ベージュ化に伴い発現誘導されるPLA2G2Eの機能を明らかにするとともに、動脈硬化で誘導されるPLA2G3と病態の関わりを明らかにする。
4. PLA2の新しい動作原理の解明：sPLA2による腸内細菌叢の変容ならびに細胞外小胞の修飾について、現象の普遍化を目指す。更に、リゾホスホリパーゼPNPLA6, PNPLA7の組織特異的欠損マウスを用い、肝臓、筋肉、神経、網膜等における各酵素の役割を明らかにする。

研究成果

• [国際共同研究] ラバル大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: ラバル大学
• [国際共同研究] アイオワ大学/シカゴ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: アイオワ大学/シカゴ大学
• [雑誌論文] The interaction of secreted phospholipase A2-IIA with the microbiota alters its lipidome and promotes inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Dore E, Joly-Beauparlant C, Morozumi S, Mathieu A, Levesque T, Allaeys I, Duchez AC, Cloutier N, Leclercq M, Bodein A, Payre C, Martin C, Petit-Paitel A, Gelb MH, Rangachari M, Murakami M, Davidovic L, Flamand N, Arita M, Lambeau G, Droit A, Boilard E.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 ページ: e152638
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152638.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Group IIA secreted phospholipase A2 controls skin carcinogenesis and psoriasis by shaping the gut microbiota. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Taketomi Y, Kidoguchi Y, Yamamoto K, Muramatsu K, Nishito Y, Park J, Hosomi K, Mizuguchi K, Kunisawa J, Soga T, Boilard E, B Gowda SG, Ikeda K, Arita M, Murakami M.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 ページ: e152611
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152611.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B-cell lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Miki Y, Carreras J, Nakayama S, Nakamoto Y, Ito M, Nagashima E, Yamamoto K, Higuchi H, Morita S, Inoue A, Aoki J, Ando K, Nakamura N, Murakami M, Kotani A.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 34 ページ: 615-633
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wong LR, Zheng J, Wilhelmsen K, Li K, Ortiz ME, Schnicker NJ, Thurman A, Pezzulo AA, Szachowicz PJ, Li P, Pan R, Klumpp K, Aswad F, Rebo J, Narumiya S, Murakami M, Zuniga S, Sola I, Enjuanes L, Meyerholz DK, Fortney K, McCray PB Jr, Perlman S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 605 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04630-3.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Abnormal male reproduction and embryonic development induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Kawana H, Nishino Y, Ito Y, Sato H, Onishi H, Kano K, Inoue A, Taketomi Y, Murakami M, Kofuji S, Nishina H, Miyazawa A, Kono N, Aoki J.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 7312
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11002-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Old but new: Group IIA phospholipase A2 as a modulator of gut microbiota. (2022)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Miki Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 ページ: 352
  • DOI: 10.3390/metabo12040352.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory roles of phospholipase A2 enzymes and bioactive lipids in mast cell biology. (2022)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 923265
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.923265.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Group IVE cytosolic phospholipase A2 limits psoriatic inflammation by mobilizing the anti-inflammatory lipid N-acylethanolamine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liang L, Takamiya R, Miki Y, Heike K, Taketomi Y, Sugimoto N, Yamaguchi M, Shitara H, Nishito Y, Kobayashi T, Hirabayashi T, Murakami M.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 36 ページ: e22301
  • DOI: 10.1096/fj.202101958R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Segregated functions of two cytosolic phospholipase A2 isoforms (cPLA2α and cPLA2ε) in lipid mediator generation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Takamiya R, Miki Y, Sugimoto N, Nagasaki Y, Suzuki-Yamamoto T, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 203 ページ: 115176
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115176.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A2ε in an ex vivo murine model of brain ischemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Rahman SMK, Hussain Z, Morito K, Takahashi N, Sikder MM, Tanaka T, Ohta KI, Ueno M, Takahashi H, Yamamoto T, Murakami M, Uyama T, Ueda N.
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 1867 ページ: 159222
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2022.159222.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂質メディエーターと最新知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 48 ページ: 6-8
• [雑誌論文] ホスホリパーゼA2と代謝性疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、村上誠.
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 282 ページ: 55-71
• [学会発表] 膜色素変性症の原因遺伝子PNPLA6の網膜色素上皮細胞における役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小野喬、武富芳隆、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • 学会等名: 第25回眼科分子生物学研究会
• [学会発表] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はTh17細胞の誘導を介して乾癬を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 望月茅可、武富芳隆、中嶋隆裕、遠藤裕介、可野邦行、青木淳賢、村上誠
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部会例会
• [学会発表] cPLA2εは脳障害部位でN-アシルホスファチジルエタノールアミンを合成する (2022)
  • 著者名/発表者名: 宇山徹、Zahir Hussain, 森戸克弥、田中保、太田健一、上野正樹、村上誠、上田夏生
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会
• [学会発表] sPLA2-IIFの二次産物であるアセタール型リゾプラズマローゲンは創傷治癒を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田朱里、重永章、谷口晴菜、犬伏穂南、天野智仁、三木寿美、村上誠、山本圭
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は好酸球の組織リクルートに関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀切教平、武富芳隆、近藤健二、山岨達也、村上誠
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA7は骨格筋の恒常性維持に関わる (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本昇也、武富芳隆、小川純人、村上誠
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会
• [学会発表] Secreted phospholipase A2 group V expressed by radial glia modulates LysoPtdGlc/GPR55-mediated nociceptive axon guidance in spinal cord development (2022)
  • 著者名/発表者名: Adam T. Guy, Mariko Inoue, Yoshio Hirabayashi, Kei Yamamoto, Makoto Murakami, Hiroyuki Kamiguchi
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会
• [学会発表] The lysophospholipases PNPLA6 and PNPLA7 are required for the maintenance and homeostasis of neurons in the CNS (2022)
  • 著者名/発表者名: Mai Kawaguchi, Kohji Kasahara, Makoto Murakami, Tetsuya Hirabayashi
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会
• [学会発表] sPLA2と生体防御：感染防御と２型免疫におけるsPLA2の機能から抗寄生虫因子としてのポテンシャルを考察する (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第91回日本寄生虫学会
  • 招待講演
• [学会発表] PLA2分子群の新しい動作原理 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA6はコリン代謝を介して網膜恒常性を維持する (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野喬、武富芳隆、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • 学会等名: 臨床眼科学会
• [学会発表] 皮膚適応修復におけるsPLA2-IIF/P-LPE経路の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田朱里、谷口晴菜、犬伏穂南、天野智仁、三木寿美、村上誠、山本圭
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] アトピー性皮膚炎におけるsPLA2-IIF/P-LPE経路の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 犬伏穂南、天野智仁、三木寿美、村上誠、山本圭
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] cPLA2εは複数組織において抗炎症性脂質NAEの産生に関わる (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉本奈央、高宮里奈、三木寿美、村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA6はコリン代謝を介して網膜恒常性の維持する (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野喬、武富芳隆、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] 中枢神経系におけるPNPLA6およびPNPLA7欠損は筋萎縮を伴う神経変性を生じる (2021)
  • 著者名/発表者名: 川口舞、笠原浩二、村上誠、平林哲也
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はTh17細胞の誘導を介して乾癬を増悪する (2021)
  • 著者名/発表者名: 望月茅可、武富芳隆、中嶋隆裕、遠藤裕介、青木淳賢、村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA6はコリン代謝を介して網膜恒常性を維持する (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野喬、武富芳隆、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • 学会等名: 第14回眼薬理学会
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA6はコリン代謝を介して網膜恒常性を維持する (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野喬、武富芳隆、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、渡邉すみ子、相原一、村上誠
  • 学会等名: 第14回Retinal research meeting
• [備考] 東京大学医学部疾患生命工学センター健康環境医工学部門
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp
• [備考] 腸と皮膚の新たなクロストーク：腸内細菌叢を変えて皮膚の健康に影響を及ぼす脂質分解酵素の発見
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20220126-02.htm
• [備考] リンパ腫における細胞外小胞を介した新規発がんメカニズムを発見：脂質を軸とした新たな治療法の開発に期待
  • URL: https://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/press.html#20220317
• [備考] 東大と都医学総合研究所、乾癬を緩和する生理活性脂質を生成する酵素を発見
  • URL: https://www.nikkei.com/article/DGXZRSP631893_Q2A510C2000000/
• [産業財産権] 創傷治癒を促進するリゾリン脂質. (2022)
  • 発明者名: 山本圭、村上誠
  • 権利者名: 山本圭、村上誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-075338
• [産業財産権] 多神経変性及び筋委縮モデル動物 (2021)
  • 発明者名: 平林哲也、村上誠
  • 権利者名: 平林哲也、村上誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-173338