| 研究課題/領域番号 |
20J00363
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
酒井 了平 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| キーワード | リソソーム / オートファジー / 脂肪滴 / 脂質分解 / リポファジー |
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| 研究実績の概要 |
リソソームによる細胞内分解システム「オートファジー」には、マクロオートファジーを含む4つの形態が存在する。これまで、マクロオートファジーに関しては精力的に研究されてきた。ところが、その他の非典型的オートファジーに関する分子機構や普遍性の多くは解明途中にあるため、リソソームそのものの機能解明が強く求められている。また、オートファジーによる分解基質の研究対象は、殆どがタンパク質であり核酸・脂質の分解機構の解明は遅れている。当研究室では、これまでに核酸を標的とした非典型的オートファジーに関する分子機構の研究が進められてきた。その研究過程において、採用者は脂肪滴内の脂質がリソソームで分解されることを発見し、その制御因子を同定し解析を進めてきた。
2021年度は標的因子による脂質分解の分子メカニズムの解明を行った。脂質分解に関わると考えられるアミノ酸変異体を作製したところ、脂質分解が抑制され、脂質分解に必須なアミノ酸の同定に成功した。また、新規脂質分解における脂肪滴とリソソームの接触部位の解析を行うため、電子顕微鏡を用いた画像解析の取得に成功し、新規脂質分解経路の詳細なメカニズムの一端を解明した。さらに、in vivo解析においては標的因子のトランスジェニックマウスを作製し、高脂肪食飼料投与に伴う生活習慣病病態モデルマウスの解析に取り組んできた。標的因子トランスジェニックマウスは高脂肪食飼料を投与しても体重や脂肪、肝臓の重量増加が観察されなかったことから、in vivoにおいても標的因子は脂質分解に寄与していることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
２０２１年度は、標的因子による脂質分解の分子メカニズムの解明を主に行なった。その結果、脂質分解に必須なアミノ酸の同定に成功した。また、電子顕微鏡を用いて新規脂質分解における脂肪滴とリソソームの接触部位の詳細な解析を、世界で初めて成功させた。さらに、in vivo解析においては標的因子のトランスジェニックマウスを作製し、高脂肪食飼料投与に伴う生活習慣病病態モデルマウスの解析に取り組み、in vivoにおいても標的因子が脂質分解に寄与していることを明らかにした。現在、高脂肪食飼料投与に伴う慢性炎症に対する標的因子の効果を解析しており、本研究の進捗状況はおおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
２０２２年度は、高脂肪食飼料投与に伴う慢性炎症に対する標的因子の効果を明らかにすることで、生活習慣病に対する標的因子の治療効果や病態生理を明らかにしていく予定である。また現在、標的因子欠損マウスを作製中であり、標的因子のトランスジェニックマウスだけではなく、標的因子欠損マウスにおいても、高脂肪食飼料投与に伴う生活習慣病病態および慢性炎症がどのように変化するかを解析していく予定である。
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