分子イメージングによるPD-L2結合で誘導されるPD-1抑制性シグナルソーム解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20J10564
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 竹原 朋宏 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2020-04-24 – 2022-03-31
• キーワード: PD-1 / T細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / シグナル伝達

研究実績の概要

がん免疫領域で革新をもたらした免疫チェックポイント阻害剤の基礎的な機構を解明する目的で研究を開始した。特にPD-1のリガンドとしてこれまで研究が進んでいなかったPD-L2に注目した。解析手法として、T細胞と抗原提示細胞の細胞接着面に形成される免疫シナプスを、活性化初期から時空間的に観察できる革新的イメージング法を用いた。
PD-1はリガンドPD-L1またはPD-L2と結合すると、TCRマイクロクラスターと共局在するPD-1マイクロクラスターを形成することを明らかとした。PD-1マイクロクラスターの形成は、TCR下流シグナル分子の脱リン酸化およびT細胞の機能抑制と相関していた。抑制性PD-1マイクロクラスターを指標に種々の抗体薬の中和能を評価することができることを明らかとし、ドラッグスクリーニングとしても有力なツールであることを明らかとした。またPD-L1とPD-L2が共に発現する条件でのイメージング解析を行ったところ、高密度のPD-L2はPD-L1によって形成されるPD-1マイクロクラスターを排除すること、PD-L2は低密度でも十分にT細胞抑制能を示すことが明らかとなった。
以上から、PD-L2はPD-L1と比較しても軽視できないリガンド能を有していた。本研究の知見は免疫チェックポイント阻害剤を使用する際のバイオマーカーPD-L1の限界を克服する足がかりとなり得る。腫瘍微小環境や癌腫によってはPD-L2を優位に発現することが知られており、抗PD-L2抗体やPD-L2小分子化合物は新規薬剤開発の対象となり得ると期待される。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L2 suppresses T cell signaling via coinhibitory microcluster formation and SHP2 phosphatase recruitment (2021)
  • 著者名/発表者名: Takehara T, Wakamatsu E, Machiyama H, Nishi W, Emoto K, Azuma M, Soejima K, Fukunaga K, Yokosuka T.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02111-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcome of patients with lung cancer and severe psychiatric disorder admitted to a medical psychiatric unit (2020)
  • 著者名/発表者名: Takehara T, Tani T, Takiue H, Takeshita R, Iwamaru A, Yamamoto T, Koh H.
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 12 ページ: 273、277
  • DOI: 10.3892/mco.2020.1974
• [雑誌論文] Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakimi K, Matsushita H, Masuzawa K, Karasaki T, Kobayashi Y, Nagaoka K, Hosoi A, Ikemura S, Kitano K, Kawada I, Manabe T, Takehara T, Ebisudani T, Nagayama K, Nakamura Y, Suzuki R, Yasuda H, Sato M, Soejima K, Nakajima J.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001185
• [学会発表] Programmed cell death 2 forms coinhibitory microclusters that directly attenuate T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Takehara, Ei Wakamatsu, Hiroaki Machiyama, Kenzo Soejima, Tadashi Yokosuka
  • 学会等名: American Association of Cancer Recearch Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 分子イメージングによる PD-1―PD-L2を介する T 細胞抑制機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹原 朋宏, 若松 英, 町山 裕亮, 副島 研造, 福永 興壱, 横須賀 忠
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [図書] 複合がん免疫療法の可能性と機序:免疫チェックポイント分子のcis結合 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹原 朋宏, 横須賀忠.
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: ファルマシア
• [図書] 受容体シグナルの「デザイン」を評価するイメージング技術～脂質二重支持膜～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 横須賀 忠，若松 英，西嶋 仁，竹原 朋宏，西 航，塚本昌子，町山裕亮.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社 実験医学増刊