研究課題
有機リチウム試薬は、炭素－炭素結合生成における有用な求核剤として古くから利用されてきた重要な反応剤の一つである。しかしながら、その高い反応性は、精密な立体制御が必要な不斉合成での利用には不向きとされてきた。一方近年の機器分析技術や計算機科学の著しい発達により、有機リチウム試薬の溶液中での様々な会合に関する知見が明らかとなってきた。このような背景の下、本研究課題では、古典的な有機リチウム試薬に、現代の機器分析科学・計算機科学を組み合わせ、リチウムビナフトラート触媒により有機リチウム試薬の反応性を精密に制御し、困難とされてきた触媒的不斉反応および連続反応の実現を目指した。二年目にあたる令和3年度は、キラルなリチウムビナフトラートを用いたフェニルリチウムのアセトナフトンへの不斉1,2-付加反応において、様々なビナフトール誘導体を合成し、これを配位子として1,2付加反応へと適用した。その結果、量論反応ではあるものの最高で74％のエナンチオ選択性を得ることに成功した。さらに、溶媒や添加剤、反応操作に関する網羅的な条件検討および反応時間ごとのエナンチオ選択性の継時変化の追跡を行うことで、準触媒量のリチウムビナフトラートを用いた場合においても30%のエナンチオ選択性を獲得することに成功した。本結果は、有機リチウム試薬の触媒的不斉1,2-付加反応の開発の端緒となる結果であり、不斉合成におけるリチウム求核剤の新たな活用法を切り拓くものであると考える。さらに、アルドール－Tishchenko反応の開発では、実験化学的な検討に加えて、計算機科学によって遷移状態のエネルギーを算出することで、本反応の推定立体反応経路を提示することに成功した。加えて、五連続の不斉中心の一挙構築を可能とする二重アルドール－Tishchenko反応を見出し、反応機構解析による新規反応探索への展開にも成功した。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Journal of Medicinal Chemistry
巻: 65 ページ: 3460-3472
10.1021/acs.jmedchem.1c01973
