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天然変性タンパク質は単独では特定の安定な構造をとらず、標的との結合により構造を形成し機能を発現する。本研究は、タンパク質の構造ベースの統計力学モデルであるWSMEモデルの拡張により、自由エネルギー地形に基づくタンパク質のダイナミクスの記述及び天然変性タンパク質への応用を目指した。そこで、任意の位置に複数の非局所的相互作用が導入可能な拡張型モデルを考案し、効率的な厳密解の計算手法を確立した。さらに非局所的相互作用の形成と切断を伴う、より一般化された分配関数についても計算手法を確立した。
天然変性タンパク質であるc-Mybの転写活性化ドメインとその標的となるKIXに対し、分子動力学計算に基づいてタンパク質内及びタンパク質間のコンタクトエネルギーを評価し、フォールディングにおける自由エネルギー地形を計算した。拡張型モデルによるさらなる計算により、天然変性タンパク質の結合とフォールディングのメカニズムの予測が期待される。
さらに本研究は、フォールディング自由エネルギー地形に基づいた、タンパク質への変異導入による安定性の変化の予測を目指した。そこでリゾチーム、αラクトアルブミンに対して、天然状態の各コンタクトを除去した網羅的な自由エネルギー地形の計算と解析を行った。その結果、フォールディング過程における各コンタクトの安定性が評価でき、さらにフォールディング経路を変化させるような変異の組み合わせの予測に成功した。今回の変異体の予測は、フォールディング過程を考慮した新しいタンパク質のデザイン手法の開発につながることが期待される。今後、これらの結果について論文として発表する。
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