TGF-βによるがん悪性化を制御する分子機構の解明と治療への応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20J11926
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 高橋 和樹 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2020-04-24 – 2022-03-31
• キーワード: TGF-β / EMT / Fcキメラ受容体

研究実績の概要

がんの進展に関与する液性因子であるtransforming growth factor-β(TGF-β)を標的とした新規治療法の開発を目的として以下の実験を推進した。これまでTGF-βを標的とした治療薬としてTGF-β受容体キナーゼ活性を阻害する低分子化合物が複数開発されているが、いずれも半減期の短さなどが問題となっている。そこで近年、相対的に半減期が長いバイオ医薬品として、TGF-β II型受容体の細胞外領域にヒト抗体免疫グロブリンのFc領域を融合したFc融合タンパク質（TβRII-Fc）に注目が集まっている。しかし、TβRII-FcはTGF-βに存在する3つのアイソフォームのうちTGF-β1と3に結合できるが、TGF-β2と結合できないことが課題となっている。TGF-β1、2、3いずれのアイソフォームも口腔がんなど様々ながんの悪性化や予後に関与しており、TGF-β2を含めた全てのTGF-βアイソフォームと結合できるFc融合タンパク質の開発が必須である。そこで本研究では全てのTGF-β アイソフォームと結合できる新規Fc融合タンパク質の開発を目的とした。開発した新規Fc融合タンパク質によるTGF-β1、2、3に対する結合性を評価した結果、開発した新規 Fc融合タンパク質は全てのTGF-β アイソアイプに対する阻害効果を有することが明らかになった。新規Fc キメラ受容体はこれまで阻害できなかった血管内皮細胞由来CAF が分泌するTGF-β2 を阻害してがん細胞のEMT の誘導ならびに運動能を抑制した。さらに、新規Fc キメラ受容体による口腔扁平上皮がん細胞に対する腫瘍形成への影響を検討したところ、新規キメラ受容体において腫瘍血管新生を阻害することにより口腔がん細胞の腫瘍形成を抑制していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting all transforming growth factor-β isoforms with an Fc chimeric receptor impairs tumor growth and angiogenesis of oral squamous cell cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuki、Akatsu Yuichi、Podyma-Inoue Katarzyna A.、Matsumoto Takehisa、Takahashi Hitomi、Yoshimatsu Yasuhiro、Koinuma Daizo、Shirouzu Mikako、Miyazono Kohei、Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 12559～12572
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.012492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF‐α enhances TGF‐β‐induced endothelial‐to‐mesenchymal transition via TGF‐β signal augmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Yasuhiro、Wakabayashi Ikumi、Kimuro Shiori、Takahashi Naoya、Takahashi Kazuki、Kobayashi Miho、Maishi Nako、Podyma‐Inoue Katarzyna A.、Hida Kyoko、Miyazono Kohei、Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2385～2399
  • DOI: 10.1111/cas.14455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of β2‐adrenergic receptor signals suppresses mesenchymal phenotypes of oral squamous cell carcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakakitani Shintaro、Podyma‐Inoue Katarzyna A.、Takayama Rina、Takahashi Kazuki、Ishigami‐Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Harada Hiroyuki、Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 155～167
  • DOI: 10.1111/cas.14670
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] β2 アドレナリン受容体シグナルは口腔がんの悪性化を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 榊谷振太郎，井上カタジナアンナ，高橋和樹，原田浩之，渡部徹郎
  • 学会等名: 第85回 口腔病学会学術大会
• [学会発表] Novel approach for treatment of oral squamous cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katarzyna A. Inoue, Shintaro Sakakitani, Kazuki Takahashi, Hiroyuki Harada, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] β2-アドレナリン受容体シグナルは口腔扁平癌の進行を阻害する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 榊谷 振太郎、井上 カタジナ アンナ、高橋 和樹、原田 浩之、渡部 徹郎
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TGF-β-induced cell cycle arrest is associated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Takahashi, Katarzyna A. Inoue, Atsushi Kaida, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Oral squamous carcinoma cells under TGF-β-induced cell cycle arrest represent highly motile and invasive population. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katarzyna A. Inoue, Kazuki Takahashi, Maki Saito, Atsushi Kaida, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: AACR Virtual Special Conference: Tumor Heterogeneity: From Single Cells to Clinical Impact