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2021 年度 実績報告書

DNA二重鎖切断の修復過程においてR-loop構造を保護する機構に解明

研究課題

研究課題/領域番号 20J12698
研究機関東京大学

研究代表者

加藤 玲於奈  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2022-03-31
キーワードDNA修復 / DNA二重鎖切断 / 相同組替え / RAP80 / R-loop / 転写共役型DNA修復
研究実績の概要

細胞にとってDNA損傷は重篤な問題であり、遺伝子異常のリスクの増加によって、がん化の原因となり得ることが知られている。そのため、DNA損傷に対する修復について多くの研究が行われているが、未だに解明されていないことが多い。本研究では転写活性化部位におけるDNA二重鎖切断修復がどのような経路で導かれ、制御されて正確な修復が行われているのかを解明することを目的とした。その結果、Rap80が一重鎖DNAの保護に関与しているおり、この保護によってゲノム安定性が保たれていることが分かった。DNA二重鎖切断修復過程におけるR-loop構造は、DNA/RNAハイブリッド構造と一重鎖DNA構造によって形成されている。RAP80の欠損によって一重鎖DNAにエンドヌクレアーゼ活性を持つCtIPが過剰に蓄積することにより、R-loop構造内の一重鎖DNAが削られてしまい、遺伝子領域の欠損へと繋がる可能性が示唆された。これらのことから、RAP80は遺伝子領域に生じるゲノム異常の発生を抑制し、がん化の抑制に寄与していることが明らかとなった。また、G1期における細胞で転写活性が高いゲノム領域にDNA二重鎖切断が発生した際は、転写共役型末端結合(TA-EJ)によってDNAの損傷は修復されるが、RAP80欠損細胞ではそのバックアップ経路が存在しており、DNA二重鎖切断は修復されるが、CtIPによるR-loop内の一重鎖DNAが切断されるとともに、修復過程で末端が切除されることによるゲノム異常のリスクが高まる可能性が明らかとなった。
これらのことから、G1期における転写活性の高いゲノム領域で発生したDNA二重鎖切断の修復にはRPA80が関与しており、正常な修復を制御することによってゲノム安定性の維持に非常に重要な役割を担っており、がん化のリスクを抑制していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件)

  • [雑誌論文] RAP80 suppresses the vulnerability of R-loops during DNA double-strand break repair2022

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Yasuhara, Reona Kato, Motohiro Yamauchi, Yuki Uchihara, Lee Zou, Kiyoshi Miyagawa, Atsushi Shibata
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 38 ページ: 110335

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110335.

    • 査読あり / 国際共著

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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