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ヒトを含む動物において加齢に伴い骨格筋が萎縮して筋力が低下する。しかしながら、骨格筋を萎縮させる制御因子や、骨格筋の萎縮が個体老化に与える影響に関しては理解が遅れている。そこで本研究では新たな老化モデルとして注目を集める超短命モデル脊椎動物ターコイズキリフィッシュ(以下キリフィッシュ)を用いて、以下２つの研究を進めた。
（１）加齢に伴う骨格筋萎縮の分子メカニズムの解明： 昨年度までに、Wntシグナルの活性化をGFPで可視化したキリフィッシュを用いて、加齢により萎縮した筋肉ではWntシグナルが亢進することを発見した。そこで、加齢に伴うWntシグナルの異常活性化が筋肉の萎縮を引き起こすという仮説を立て、検証を進めた。まず、Wntシグナルの活性化に必須の因子であるNLKのヘテロノックアウト個体を作製し、加齢による変化を観察したところ、筋肉の萎縮が抑えられる様子を予備的に捉えた。この筋肉萎縮の遅延がWntシグナルの恒常的低下の結果として起きたのかについては現在検証中である。加えて、現在遺伝学的手法や薬剤の投与実験系により人為的にWntシグナルを不活性化する系を構築済みであり、今後これらの実験系においても加齢に伴う骨格筋の萎縮が抑制されるかについても解析を進める。
（２）筋肉老化と個体老化の連関の分子基盤の解析：筋肉組織において加齢に伴い発現が変化する遺伝子の探索を行い、細胞老化制御因子であるp15の発現が増加することを発見した。昨年度までに、遺伝学的手法によりp15の発現を抑制する変異を導入したキリフィッシュは寿命が延伸することがわかっており、筋肉中の老化細胞が筋肉を萎縮させるのか、また老化細胞の存在によって萎縮した筋肉が原因で寿命が制御されているのかについては現在解析中である。今回、加齢による筋萎縮の候補因子として発見したp15とWntシグナルが相互作用するかについても検討中である。
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